Przełomowe badanie wprowadza stabilną terapię mRNA wziewną przy użyciu nanocząstek, które utrzymują się podczas nebulizacji, wykazując znaczny potencjał w leczeniu chorób płuc bez zastrzyków.
Wiele osób nie lubi dostawać zastrzyków w celu leczenia lub szczepionek, dlatego naukowcy badają sposoby opracowywania leków, takich jak te wytwarzane z komunikatora RNA (mRNA), który można zamiast tego wdychać. Nowe badanie opublikowane dzisiaj (13 listopada) w czasopiśmie „ Dziennik Amerykańskiego Towarzystwa Chemicznego podkreśla kluczowy postęp w kierunku tworzenia wziewnych terapii mRNA. Naukowcy opisują swoją zaawansowaną nanocząsteczkę lipidowo-polimerową, która może utrzymywać mRNA w stabilnej formie do nebulizacji i skutecznie dostarczać go w postaci kropelek aerozolu do płuc myszy.
Wyzwania w dostarczaniu mRNA
Leki mRNA działają poprzez kodowanie białek, które mogą pomóc w leczeniu różnych chorób lub zapobieganiu im, w tym chorobom atakującym płuca. Białka te są jednak delikatne i nie mogą samodzielnie przenikać do komórek. Aby chronić i dostarczać mRNA do komórek płuc, naukowcy wykorzystują nanocząsteczki lipidowe – maleńkie kulki tłuszczowe, które działają jak „walizki” i bezpiecznie przenoszą mRNA do celu.
Jednak wczesne wersje tych nanocząstek lipidowych nie nadawały się do leczenia wziewnego, ponieważ po rozpyleniu miały tendencję do zlepiania się lub zwiększania rozmiaru. Poprzednie próby rozwiązania tego problemu obejmowały dodanie polimerów, takich jak glikol polietylenowy, do cząstek lipidów. Jednakże to podejście nie zapewniło wystarczającej stabilności dla skutecznego podawania w nebulizacji.
Innowacyjne rozwiązanie z polimerami obojniaczojonowymi
Obecnie Daniel Anderson, Allen Jiang, Sushil Lathwal i współpracownicy postawili hipotezę, że inny typ polimeru, zawierający powtarzające się jednostki dodatnio i ujemnie naładowanych składników, zwany polimerem obojnaczym, może wytworzyć zawierające mRNA nanocząsteczki lipidowe, które będą odporne na nebulizację (odwracanie ciecz w mgiełkę).
Naukowcy zsyntetyzowali różnorodne nanocząstki lipidowe z czterech składników: fosfolipidu, cholesterolu, lipidu ulegającego jonizacji i lipidów o różnej długości przyłączonych do polimerów obojnaczych o różnej długości. Wstępne testy wykazały, że wiele powstałych nanocząstek lipidowych skutecznie zatrzymuje mRNA i nie zmieniało rozmiaru podczas zamgławiania lub po zamgleniu.
Skuteczne dostarczanie mRNA w badaniach na zwierzętach
Następnie w badaniach na zwierzętach naukowcy ustalili, że optymalną formułą do dostarczania aerozolu jest wersja nanocząstek lipidowych o niższej zawartości cholesterolu z polimerami obojnaczymi. Transportując mRNA kodujący białko luminescencyjne, nanocząstka ta wytworzyła najwyższą luminescencję w płucach zwierząt i jednolitą ekspresję białka w tkankach, wykazując w ten sposób najlepszą zdolność dostarczania wdychanego mRNA.
Myszy, którym podano w powietrzu trzy dawki optymalnej nanocząstki w ciągu 2 tygodni, utrzymały stałą produkcję białka luminescencyjnego bez doświadczania mierzalnego stanu zapalnego w płucach. Metoda podawania leku zadziałała nawet u myszy, których drogi oddechowe pokrywała gruba warstwa śluzu, co miało modelować płuca osób chorych na mukowiscydozę.
Podsumowując, naukowcy twierdzą, że ten zestaw wyników pokazuje skuteczne dostarczanie mRNA w powietrzu przy użyciu polimerów obojnaczych w nanocząsteczkach lipidowych. W kolejnym kroku planują przeprowadzić testy na większych zwierzętach.
Odniesienie: „Obojniaczojonowe polimerowe funkcjonalizowane nanocząsteczki lipidowe do nebulizowanego dostarczania mRNA” 13 listopada 2024 r., Dziennik Amerykańskiego Towarzystwa Chemicznego.
DOI: 10.1021/jacs.4c11347
Autorzy potwierdzają finansowanie ze Stanów Zjednoczonych Narodowe Instytuty ZdrowiaSanofi (dawniej Translate Bio), Fundację Mukowiscydozy, Program możliwości badawczych dla studentów studiów licencjackich Massachusetts Institute of Technology oraz (podstawowy) grant wsparcia Instytutu Kocha od National Cancer Institute.
Autorzy zgłosili patent na tę technologię. Niektórzy autorzy są założycielami oRNA Therapeutics i Moderna, firm biotechnologicznych produkujących odpowiednio leki RNA i mRNA.
