Badacze odkryli kilka nowych kandydatów na antybiotyki, analizując dane dotyczące mikrobiomu jelitowego i z których jeden odpowiadał skutecznością uznanych antybiotyków.
W jelitach przeciętnego człowieka żyje około 100 bilionów drobnoustrojów, a wiele z nich nieustannie konkuruje o ograniczone zasoby.
„To niezwykle trudne środowisko” – mówi César de la Fuente, adiunkt prezydenta w dziedzinie bioinżynierii oraz inżynierii chemicznej i biomolekularnej w Szkole Inżynierii i Nauk Stosowanych, psychiatrii i mikrobiologii w Szkole Medycznej Perelmana oraz chemii w Szkole Medycznej im. Szkoła Sztuki i Nauki. „Wszystkie te bakterie współistnieją, ale także walczą ze sobą. Takie środowisko może sprzyjać innowacjom.”
W tym wrogim środowisku, w którym bakterie zmuszone są opracowywać narzędzia do wzajemnej walki, laboratorium de la Fuente dostrzega potencjał w zakresie nowych antybiotyków do zwalczania infekcji lekoopornych.
Postęp w odkrywaniu antybiotyków
W nowym numerze w Komórkalaboratoria de la Fuente i Ami S. Bhatt, profesorów medycyny (hematologii) i genetyki na Uniwersytecie Stanforda, zbadały mikrobiomy jelitowe prawie 2000 osób, odkrywając dziesiątki potencjalnych nowych antybiotyków. „Uważamy biologię za źródło informacji” – mówi de la Fuente. „Wszystko jest tylko kodem. A jeśli uda nam się opracować algorytmy, które będą w stanie posortować ten kod, możemy radykalnie przyspieszyć odkrycie antybiotyków”.
Niedawno laboratorium de la Fuente trafiło na pierwsze strony gazet w związku z poszukiwaniem kandydatów na antybiotyki na podstawie informacji genetycznej wymarłych stworzeń, takich jak neandertalczycy. I mamuty włochate do mas bakterii, których materiał genetyczny wykorzystano w laboratorium sztuczna inteligencja.
„Jednym z naszych głównych celów jest eksploracja informacji biologicznych ze świata jako źródła antybiotyków i innych przydatnych cząsteczek” – mówi de la Fuente. „Zamiast polegać na tradycyjnych, żmudnych metodach, które obejmują pobieranie próbek gleby lub wody i oczyszczanie związków aktywnych, wykorzystujemy szeroki wachlarz danych biologicznych znajdujących się w genomach, metagenomach i proteomach. Dzięki temu możemy odkrywać nowe antybiotyki z cyfrową szybkością”.
Innowacyjne metody badawcze
Biorąc pod uwagę szybką ewolucję bakterii, de la Fuente i jego współautorzy postawili hipotezę, że środowisko zachęcające do rywalizacji – takie jak ludzkie jelita – może być domem dla wielu nieodkrytych związków przeciwdrobnoustrojowych. „Kiedy brakuje zasobów” – zauważa de la Fuente – „wtedy biologia naprawdę proponuje innowacyjne rozwiązania”.
Grupa skupiła się na peptydach, krótkich łańcuchach aminokwasyktóre wcześniej okazały się obiecujące jako nowe antybiotyki. „Wydobyliśmy obliczeniowo ponad 400 000 białek” – mówi de la Fuente, odnosząc się do procesu, w którym sztuczna inteligencja odczytuje litery kodu genetycznego i po przeszkoleniu w zakresie zestawu znanych antybiotyków przewiduje, które sekwencje genetyczne mogą mieć właściwości przeciwdrobnoustrojowe.
Obiecujące wyniki i perspektywy na przyszłość
„Co ciekawe, cząsteczki te mają inny skład od tego, co tradycyjnie uważa się za środki przeciwdrobnoustrojowe” – mówi Marcelo DT Torres, pracownik naukowy w laboratorium de la Fuente i pierwszy autor artykułu. „Odkryte przez nas związki stanowią nową klasę, a ich unikalne właściwości pomogą nam zrozumieć i poszerzyć przestrzeń sekwencji środków przeciwdrobnoustrojowych”.
Oczywiście te przewidywania należy następnie zweryfikować eksperymentalnie; po znalezieniu kilkuset kandydatów na antybiotyki naukowcy wybrali 78 do testów z rzeczywistymi bakteriami. Po zsyntetyzowaniu tych peptydów naukowcy wystawili kultury bakteryjne na działanie każdego peptydu i czekali 20 godzin, aby sprawdzić, które peptydy skutecznie hamują wzrost bakterii. Ponadto zespół przetestował później kandydatów na antybiotyki na modelach zwierzęcych.
Ponad połowa przetestowanych peptydów zadziałała — to znaczy hamowała rozwój bakterii przyjaznych lub patogennych — a główny kandydat, prewotellina-2, wykazała działanie przeciwinfekcyjne porównywalne z polimyksyną B, antybiotykiem zatwierdzonym przez FDA, stosowanym obecnie w leczeniu leczenia infekcji wielolekoopornych, co sugeruje, że mikrobiom jelitowy człowieka może zawierać antybiotyki, które pewnego dnia znajdą zastosowanie kliniczne.
„Zidentyfikowanie prewotelliny-2, która ma działanie porównywalne z jednym z naszych antybiotyków ostatniej szansy, polimyksyną B, było dla mnie bardzo zaskakujące” – mówi Bhatt. „To sugeruje, że eksploracja ludzkiego mikrobiomu pod kątem nowych, ekscytujących klas peptydów przeciwdrobnoustrojowych to obiecująca droga dla badaczy i lekarzy, a zwłaszcza dla pacjentów”.
Odniesienie: „Wydobywanie ludzkich mikrobiomów ujawnia niewykorzystane źródło antybiotyków peptydowych” Marcelo DT Torres, Erin F. Brooks, Angela Cesaro, Hila Sberro, Matthew O. Gill, Cosmos Nicolaou, Ami S. Bhatt i Cesar de la Fuente-Nunez, 19 sierpnia 2024, Komórka.
DOI: 10.1016/j.cell.2024.07.027
Profesor de la Fuente jest profesorem prezydenckim na Uniwersytecie im Uniwersytet Pensylwanii i jest wspierany przez fundusze Procter & Gamble, United Therapeutics, grant dla młodych badaczy Brain & Behavior Research Foundation, nagrodę Nemirovsky, nagrodę Penn Health-Tech Accelerator Award, Agencję Redukcji Zagrożeń Obronnych (HDTRA11810041 i HDTRA1-23-1-0001) oraz Fundusz Innowacji Dziekana z Perelman School of Medicine na Uniwersytecie Pensylwanii. Profesor Bhatt otrzymał nagrodę Paula Allena Distinguished Investigator Award oraz NIH (R01AI148623 i R01AI143757). Badania opisane w tej publikacji zostały wsparte Nagrodą Langera (Fundacja Amerykańskiego Instytutu Inżynierów Chemicznych), im Narodowe Instytuty Zdrowia (R35GM138201) oraz Agencję ds. Redukcji Zagrożeń Obronnych (HDTRA1-21-1-0014).
