Naukowcy odkryli, że białko NSD2 zmienia funkcję receptora androgenowego, kluczowego czynnika prawidłowego rozwoju prostaty, zamieniając go w czynnik stymulujący wzrost raka prostaty.
Ta zmiana prowadzi do szybkiego podziału komórek i sugeruje nowy cel terapeutyczny w przypadku raka prostaty.
Nieprawidłowe działanie białek w raku prostaty
Naukowcy z Rogel Cancer Center na Uniwersytecie Michigan odkryli kluczowy powód, dla którego normalne białko nie działa prawidłowo i powoduje raka.
Odkryli, że białko NSD2 zmienia funkcję receptora androgenowego, ważnego regulatora prawidłowego rozwoju prostaty. Kiedy receptor androgenowy wiąże się z NSD2, powoduje szybki podział i wzrost komórek, co prowadzi do raka prostaty. Badanie, opublikowane dzisiaj (9 września) w Genetyka naturymoże sugerować nowy sposób leczenia raka prostaty.
Wpływ na rozwój raka prostaty
Odkrycia rzucają światło na zjawisko, które nie było wcześniej rozumiane. Normalną funkcją receptora androgenowego jest określanie rozwoju prostaty. Mówi komórkom, aby przestały rosnąć i utrzymały normalną prostatę. Jednak w przypadku raka receptor androgenowy działa odwrotnie: nakazuje komórkom dalszy wzrost i napędza rozwój raka.
„Nasze badanie jest jednym z pierwszych molekularnych wyjaśnień tej funkcjonalnej dwoistości receptora androgenowego” – powiedział pierwszy autor badania Abhijit Parolia, dr, stypendysta Rogel i adiunkt patologii w Michigan Medicine. „NSD2 jest specyficznym dla raka współpracownikiem receptora androgenowego, który zasadniczo zmienia jego aktywność, aby wspierać rozwój raka prostaty”.
Zbadane mechanizmy molekularne
Naukowcy rozpoczęli od badań przesiewowych CRISPR w celu poszukiwania kofaktorów związanych z receptorem androgenowym i rakiem prostaty. Przeszukali wzmacniacz, kompleks wielu białek, w tym czynników transkrypcyjnych i innych czynników epigenetycznych, które gromadzą się na DNA w określonych miejscach, aby sterować ekspresją genów. Kontrastuje to z tzw neo-wzmacniający. Jest to analogiczna maszyneria, ale rakotwórcze czynniki transkrypcyjne przedostają się do środka, reorganizują staranny montaż i napędzają ekspresję programów powodujących raka.
Receptor androgenowy zazwyczaj znajduje się wzdłuż określonej linii miejsc w DNA. Kiedy NSD2 jest obecny, zmienia położenie „enhanceosomu” receptora androgenowego w DNA, ustawiając go obok miejsc zajmowanych przez znane geny i czynniki wywołujące raka.
„To mechanizm wokół genów, o których wiemy, że są zaangażowane w rozwój raka prostaty, w tym receptora androgenowego, ERG i FOXA1. Wszyscy używają tej maszynerii do regulowania ekspresji onkogennej. Obecnie pracujemy nad pośrednim ukierunkowaniem na interesujące geny poprzez wpływ na te elementy epigenetyczne, takie jak NSD2” – powiedział współautor badania Arul M. Chinnaiyan, doktor medycyny, dyrektor Michigan Center for Translational Pathology i SP Hicks Profesor patologii w Michigan Medicine.
Potencjał celowanej terapii raka
Naukowcy odkryli, że NSD2 ulega ekspresji w komórkach raka prostaty, ale nie w normalnych komórkach prostaty. Wcześniej wiadomo było, że NSD2 ma związek z przerzutowym rakiem prostaty. To pierwsze badanie, które pokazuje, że ma to fundamentalne znaczenie dla najwcześniejszego etapu rozwoju raka prostaty.
Zespół zastosował wiele metod, aby obniżyć lub zatrzymać ekspresję NSD2 w komórkach raka prostaty i odkrył, że przywraca to komórki do bardziej normalnego stanu, spowalniając wzrost i rozprzestrzenianie się komórek nowotworowych, ale nie eliminując raka. Odkryli, że powiązane białko zwane NSD1 działa razem z NSD2.
Związek rozkładający zarówno NSD1, jak i NSD2 skutecznie zniszczył linie komórkowe raka prostaty. Degradator celował konkretnie w komórki nowotworowe, nie wpływając na normalne komórki. Potrzeba więcej pracy, aby udoskonalić moduł degradujący, ponieważ początkowej wersji nie można było przełożyć na model myszy.
„Degradując NSD1 i NSD2, możemy bardziej bezpośrednio celować w raka i unikać normalnej tkanki” – powiedział Chinnaiyan. „Nasze badanie sugeruje, że jeśli uda nam się opracować środki nakierowane na NSD1/2, można je potencjalnie połączyć z zatwierdzonymi przez FDA antagonistami receptora androgenowego i uzyskać efekt synergistyczny w zakresie leczenia”.
Odniesienie: „NSD2 jest wymaganą podjednostką neoenhanceosomu AR/FOXA1 w promowaniu nowotworzenia prostaty” 9 września 2024 r., Genetyka natury.
DOI: 10.1038/s41588-024-01893-6
Dodatkowi autorzy: Sanjana Eyunni, Brijesh Kumar Verma, Eleanor Young, Yihan Liu, Lianchao Liu, James George, Shweta Aras, Chandan Kanta Das, Rahul Mannan, Reyaz ur Rasool, Erick Mitchell-Velasquez, Somnath Mahapatra, Jie Luo, Sandra E. Carson, Lanbo Xiao, Prathibha R. Gajjala, Sharan Venkatesh, Mustapha Jaber, Xiaoju Wang, Tongchen He, Yuanyuan Qiao, Matthew Pang, Yuping Zhang, Jean Ching-Yi Tien, Micheala Louw, Mohammed Alhusayan, Xuhong Cao, Omid Tavana, Caiyun Hou, Zhen Wang, Ke Ding, Irfan A. Asangani
Fundusze na tę pracę pochodzą od Fundacji na rzecz Walki z Rakiem Prostaty; Narodowy Instytut Raka przyznaje granty P50-CA186786, R35 CA231996, P30 CA046592, R00 CA187664, K00 CA245825, R01 CA249210-0; Departament Obrony przyznaje W81XWH-21-1-0500, W81XWH-17-0404; Instytut Medyczny Howarda Hughesa, Amerykańskie Towarzystwo ds. Walki z Rakiem. Praca ta była wspierana przez wspólne zasoby Rogel Cancer Center Flow Cytometry Flow Cytometry.
