Naukowcy z Uniwersytetu Nowojorskiego stworzyli lek, który celuje w powodujące raka mutacje HER2, nie uszkadzając zdrowych komórek.
To nowe podejście może zaowocować bardziej precyzyjnymi metodami leczenia raka i mniejszą liczbą skutków ubocznych. Technika ta jest wciąż w fazie rozwoju, ale wykazuje ogromny potencjał w zakresie poprawy terapii nowotworów.
Zmutowane białka i rak
Niektóre białka mogą stać się rakotwórcze w wyniku zaledwie pojedynczej mutacji lub zmiany DNA instrukcje. Pomimo roli, jaką odgrywają w powodowaniu poważnych chorób, te zmutowane białka często wyglądają tak bardzo podobnie do swoich normalnych odpowiedników, że leczenie ukierunkowane na zmutowane białka może również zaszkodzić zdrowym komórkom.
Zespół naukowców z NYU Langone Health i jego Perlmutter Cancer Center opracował biologiczny lek pochodzący z systemów naturalnych, który specyficznie działa na zmutowaną formę białka HER2 (receptor ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2) powiązanego z rakiem, oszczędzając jednocześnie normalna wersja na zdrowych komórkach. Choć podejście to jest wciąż na wczesnym etapie, może potencjalnie stworzyć nowe terapie dla pacjentów z nowotworem HER2-dodatnim, charakteryzujące się mniejszą liczbą skutków ubocznych.
„Postanowiliśmy stworzyć przeciwciało, które będzie w stanie rozpoznać pojedynczą zmianę w 600 aminokwasach kwas elementy składowe tworzące odsłoniętą część białka HER2, co według powszechnej opinii jest bardzo trudne, stwierdził główny autor badania, dr Shohei Koide, profesor na Wydziale Biochemii i Farmakologii Molekularnej w Grossman School of Medicine na Uniwersytecie Nowojorskim i członek Perlmutter Centrum Onkologii. „Fakt, że udało nam się tak łatwo wykryć różnicę w pojedynczym aminokwasie, był zaskoczeniem”.
Wyzwanie rozróżnienia mutanta HER2
Nowe odkrycia dotyczą HER2 – białka występującego na powierzchni wielu typów komórek i uruchamiającego szlaki sygnałowe kontrolujące wzrost komórek. Może powodować raka, gdy pojedyncza zamiana aminokwasów blokuje białko w trybie „zawsze aktywnego”, co z kolei powoduje niekontrolowane dzielenie i namnażanie się komórek.
Rak może również powstać, gdy komórki przypadkowo utworzą dodatkowe kopie instrukcji DNA, które kodują normalną wersję HER2 i wyrażają wyższy poziom białka na ich powierzchni. Istnieje kilka terapii zatwierdzonych przez FDA, w tym trastuzumab i pertuzumab, które mogą leczyć ten rodzaj nowotworu, ale wszystkie te terapie działają na poziomie HER2 na powierzchni komórki, gdzie występują jedynie niskie poziomy zmutowanej wersji HER2. „Oznacza to, że nie możemy oznaczać komórek nowotworowych jedynie na podstawie poziomu HER2” – stwierdziła dr Koide, która jest także dyrektorem ds. biologii nowotworów na Uniwersytecie Nowojorskim w Langone. Ponadto, ponieważ niektóre zatwierdzone terapie nie pozwalają na odróżnienie zmutowanego i prawidłowego HER2, istnieje większe prawdopodobieństwo, że szkodzą one zdrowym komórkom wykazującym ekspresję prawidłowego HER2.
Nowe podejście do rozwoju terapii nowotworów
Publikacja online dzisiaj (22 października) w czasopiśmie Natura Chemiczna Biologiabadanie pokazuje, jak naukowcy wykorzystali swoją nową technikę inżynierii białek do opracowania przeciwciał rozpoznających jedynie zmutowany HER2. Przeciwciała to duże białka w kształcie litery Y, które wiążą się z określonymi celami i osłabiają komórki odpornościowe, aby je zniszczyć.
W procesie naśladującym naturalny rozwój przeciwciał badacze poddali przeciwciała wielu rundom mutacji i selekcji, szukając wariantów rozpoznających zmutowany HER2, ale nie jego normalną wersję. Wykonując obrazy atomowe za pomocą mikroskopu krioelektronowego, zespół zaobserwował, jak nowe przeciwciała oddziałują przestrzennie z HER2 (powstrzymując interakcję dwóch cząsteczek HER2 z przekazem sygnału), co pozwoliło zespołowi na ciągłe udoskonalanie projektów przeciwciał.
Angażujący komórki T: obiecujące leczenie raka
Jednak selektywne rozpoznanie zmutowanego HER2 było tylko częścią opracowania skutecznego leczenia raka, ponieważ przeciwciała muszą współpracować z układem odpornościowym, aby zabić komórki nowotworowe. Szczególnym wyzwaniem jest przypadek, w którym komórki nowotworowe mają na swojej powierzchni jedynie niewielką liczbę zmutowanych genów HER2, do których może przyczepić się przeciwciało.
Aby sprostać temu wyzwaniu, naukowcy przekształcili swoje przeciwciało w dwuswoisty czynnik angażujący komórki T, cząsteczkę, w której przeciwciało skierowane przeciwko zmutowanemu białku jest połączone z innym przeciwciałem, które wiąże się z komórkami odpornościowymi zwanymi komórkami T i je aktywuje. Jeden koniec przeciwciała przylega do zmutowanego HER2 na komórce nowotworowej, podczas gdy drugi powoduje, że limfocyty T zabijają komórkę nowotworową. Dalsze badania wykazały, że metoda ta zabija zmutowane komórki nowotworowe HER2 w naczyniach, ale oszczędza normalne.
Kiedy naukowcy przetestowali czynniki zaangażowane w limfocyty T na myszach ze zmutowanymi guzami HER2, leczenie znacznie zmniejszyło wzrost nowotworu. Udało się to, nie powodując utraty wagi ani widocznych chorób u myszy, co sugeruje, że leczenie miało niewiele skutków ubocznych u zwierząt. Jednakże dr Koide zauważyła, że ponieważ istnieją różnice między białkami mysimi i ludzkimi, możliwy jest brak oczywistych skutków ubocznych wynikający z tego, że przeciwciało w jeszcze mniejszym stopniu wiąże się z mysim HER2 typu dzikiego niż z wersją ludzką. Przyszłe badania pokażą.
Idąc dalej, dr Koide powiedziała, że badacze będą nadal udoskonalać swoje przeciwciała, aby opracować leczenie. Chociaż cząsteczka angażująca limfocyty T była najskuteczniejszą metodą, jaką wypróbowali, stwierdził, że mogą istnieć lepsze opcje, których jeszcze nie przetestowali. Ponadto planują zastosować technikę inżynierii przeciwciał do opracowania wysoce specyficznych przeciwciał, które mogą leczyć inne zmutowane białka powodujące nowotwory.
Odniesienie: „Selektywne ukierunkowanie na onkogenne mutacje hotspot regionu zewnątrzkomórkowego 1 HER2 2” 22 października 2024 r., Natura Chemiczna Biologia.
DOI: 10.1038/s41589-024-01751-w
Oprócz dr Koide w badaniu tym zaangażowani są także inni badacze z NYU Langone: główny autor Injin Bang, a także Takamitsu Hattori, Nadia Leloup, Alexis Corrado, Atekana Nyamaa i Akiko Koide. Inni współbadacze to Ken Geles i Elizabeth Buck z Black Diamond Therapeutics w Nowym Jorku. Dzieło to wsparł Narodowe Instytuty Zdrowia przyznaj P30CA01608.
Dr Bang, dr Hattori, dr Leloup, dr A. Koide, dr Geles, dr Buck i dr S. Koide są wymienieni jako twórcy zgłoszenia patentowego dotyczącego terapii opisanej w tym badaniu, z którego mogą zyskać finansowo. Dr S. Koide jest współzałożycielem i posiada udziały w spółkach Aethon Therapeutics i Revalia Bio oraz otrzymuje honoraria za konsultacje od Aethon Therapeutics. Otrzymał fundusze na badania od Aethon Therapeutics, argenx BVBA, Black Diamond Therapeutics i PureTech Health. Dr Geles i dr Buck posiadają udziały w Black Diamond Therapeutics. Relacje te są zarządzane zgodnie z polityką Uniwersytetu Nowojorskiego Langone.
