Pacjenci z rzadką chorobą genetyczną wpływającą na wzrok zaobserwowali szybką i trwałą poprawę wzroku przez cały rok badania.
Osoby cierpiące na rzadką chorobę dziedziczną, która powoduje znaczną utratę wzroku we wczesnym dzieciństwie, doświadczyły 100-krotnej poprawy wzroku po przejściu terapii genowej ukierunkowanej na odpowiedzialną mutację genetyczną. Według naukowców z Perelman School of Medicine w Uniwersytecie Medycznym w niektórych przypadkach u pacjentów, którzy otrzymali najwyższą dawkę, wzrok poprawił się nawet 10 000 razy. Uniwersytet Pensylwaniiktóry współprowadził badanie kliniczne opublikowane w Lancet.
„Ta 10 000-krotna poprawa odpowiada sytuacji, w której pacjent może widzieć swoje otoczenie na zewnątrz w księżycową noc, zamiast wymagać jasnego oświetlenia w pomieszczeniu przed leczeniem” – powiedział główny autor badania, dr Artur Cideciyan, profesor okulistyki i współdyrektor Centrum Dziedzicznych Zwyrodnień Siatkówki. „Jeden pacjent zgłosił, że po raz pierwszy o północy mógł poruszać się na świeżym powietrzu jedynie przy świetle ogniska”.
W badaniu fazy 1/2 wzięło udział łącznie 15 osób, w tym trzech pacjentów pediatrycznych. Każdy pacjent miał wrodzoną ślepotę Lebera w wyniku mutacji w genie GUCY2D gen niezbędny do produkcji białek niezbędnych do widzenia. Ta specyficzna choroba, która dotyka mniej niż 100 000 osób na całym świecie i jest w skrócie LCA1, powoduje znaczną utratę wzroku już w niemowlęctwie.
U wszystkich pacjentów wystąpiła poważna utrata wzroku, przy czym najlepszy wskaźnik widzenia wynosił 20/80 lub gorszy – co oznacza, że gdyby typowo widząca osoba mogła wyraźnie widzieć obiekt z odległości 80 stóp, pacjenci musieliby przesunąć się na odległość co najmniej 20 stóp, aby zobacz to. Okulary przynoszą tym pacjentom ograniczone korzyści, ponieważ korygują nieprawidłowości w zdolności ogniskowania optycznego oka i nie są w stanie zaradzić medycznym przyczynom utraty wzroku, takim jak genetyczne choroby siatkówki, takie jak LCA1.
Zastosowanie terapii i wyniki
W badaniu testowano różne poziomy dawek terapii genowej ATSN-101, która została zaadaptowana z mikroorganizmu AAV5 i wstrzyknięta chirurgicznie pod siatkówkę. W pierwszej części badania kohorty składające się z trzech dorosłych osób otrzymały jedną z trzech różnych dawek: niską, średnią i wysoką. Oceny przeprowadzono pomiędzy każdym poziomem dawkowania, aby upewnić się, że są one bezpieczne przed zwiększeniem dawki dla następnej kohorty. Druga faza badania obejmowała podawanie wysokich dawek zarówno trzyosobowej kohorcie dorosłych, jak i trzyosobowej kohorcie pediatrycznej, ponownie po ocenie bezpieczeństwa poprzednich kohort.
Poprawa była zauważalna szybko, często już w ciągu pierwszego miesiąca od zastosowania terapii i utrzymywała się przez co najmniej 12 miesięcy. Trwają także obserwacje pacjentów uczestniczących w badaniu. Trzech z sześciu pacjentów otrzymujących duże dawki, których poddano testom poruszania się po kursie poruszania się przy różnych poziomach oświetlenia, uzyskało maksymalny możliwy wynik. W innych testach wykorzystano wykresy oka lub zmierzono najciemniejsze błyski światła, które pacjenci widzieli w ciemnym otoczeniu.
Spośród dziewięciu pacjentów, którzy otrzymali maksymalną dawkę, u dwóch odnotowano 10 000-krotną poprawę widzenia.
„Mimo że wcześniej przewidywaliśmy duży potencjał poprawy widzenia w LCA1, nie wiedzieliśmy, jak fotoreceptory pacjentów będą podatne na leczenie po dziesięcioleciach ślepoty” – powiedział Cideciyan. „To bardzo satysfakcjonujące, widzieć udane wieloośrodkowe badanie, które pokazuje, że terapia genowa może być radykalnie skuteczna”.
Bezpieczeństwo i skutki uboczne
Celem badania było przede wszystkim określenie bezpieczeństwa terapii genowej i różnych poziomów jej dawkowania. Naukowcy odkryli, że u niektórych pacjentów wystąpiły działania niepożądane, ale przeważająca większość była związana z samym zabiegiem chirurgicznym. Najczęstszym działaniem niepożądanym był krwotok spojówkowy, czyli pęknięcie małych naczyń krwionośnych pod przezroczystą powierzchnią oka, które uległo zagojeniu. Dwóch pacjentów miało zapalenie oczu, które ustąpiło po podaniu sterydów. Z badanym lekiem nie wiązały się żadne poważne skutki uboczne.
Praca ta następuje po innym udanym badaniu okulistycznym prowadzonym w Penn, mającym na celu przywrócenie wzroku pacjentom z inną postacią LCA. Wcześniej w 2024 r. zastosowano edycję genu CRISPR-Cas9 w celu poprawy wzroku wielu pacjentów z postacią LCA związaną z mutacjami w genie CEP290. W badaniu, pod kierownictwem jednego ze współautorów nowego artykułu, lekarza Tomasa S. Alemana, Irene Heinz-Given i profesora okulistyki Johna LaPorte oraz współdyrektora z Cideciyanem z Centrum Dziedzicznych Zwyrodnień Siatkówki, w badaniu wykorzystano podobne testów i był to pierwszy przypadek zaangażowania dzieci w jakąkolwiek pracę związaną z edycją genów.
„Sukces w leczeniu naszych najnowszych badań klinicznych w połączeniu z naszym wcześniejszym doświadczeniem daje nadzieję na skuteczne leczenie około 20 procent ślepoty u dzieci spowodowanej dziedzicznymi zwyrodnieniami siatkówki” – powiedział Aleman. „Obecnie skupiamy się na doskonaleniu metod leczenia i leczeniu wcześniejszych objawów tych schorzeń, gdy zostanie potwierdzone bezpieczeństwo stosowania. Mamy nadzieję, że podobne podejście doprowadzi do równie pozytywnych wyników w leczeniu innych form wrodzonej ślepoty siatkówkowej”.
Idąc dalej, zatwierdzenie tego leku eksperymentalnego do użytku klinicznego wymaga kolejnego badania, w którym uczestnicy są losowo przydzielani do dawki leczniczej, a zarówno pacjenci, jak i osoby biorące udział w badaniu nie wiedzą, kto co otrzyma. Dzięki temu można uniknąć wszelkich możliwych stronniczości wyników.
Odniesienie: „Bezpieczeństwo i skuteczność ATSN-101 u pacjentów z wrodzoną ślepotą Lebera spowodowaną biallelicznymi mutacjami w GUCY2D: wieloośrodkowe, otwarte badanie fazy 1/2, jednostronne zwiększanie dawki” autorstwa Paula Yanga, Laury P. Pardon, Allena C. Ho, Andreas K Lauer, Dan Yoon, Shannon E Boye, Sanford L Boye, Alejandro J Roman, Vivian Wu, Alexandra V Garafalo, Alexander Sumaroka, Malgorzata Swider, Iryna Viarbitskaya, Tomas S Aleman, Mark E Pennesi, Christine N Kay, Kenji P Fujita i Artur V Cideciyan, , Lancet.
DOI: 10.1016/S0140-6736(24)01447-8
Badanie to zostało sfinansowane przez firmę Atsena Therapeutics, Inc. Dwóch autorów artykułu, lekarz medycyny Andres K. Lauer i doktor medycyny Mark Pennesi, są członkami klinicznej i naukowej rady doradczej firmy.
