Naukowcy z CU Boulder odkryli, że endogenne retrowirusy, pozostałości starożytnych wirusów w ludzkim genomie, odgrywają znaczącą rolę w rozwoju raka. Badanie wykazało, że wyciszenie tych wirusów może zwiększyć skuteczność leczenia raka poprzez wyłączenie genów promujących wzrost guza. Odkrycie to otwiera potencjalne nowe podejścia do terapii nowotworów poprzez celowanie w wirusowy DNA osadzony w naszym genomie. Źródło: SciTechDaily
Endogenne retrowirusy przyczyniają się do rozwoju raka, a ich wyciszenie może zwiększyć skuteczność leczenia, tworząc nowy cel terapii przeciwnowotworowych.
W ludzkim genomie, wśród 20 000 genów stanowiących elementy składowe życia, ukryte są drobinki DNA pozostawione przez wirusy, które zainfekowały przodków naczelnych dziesiątki milionów lat temu. Tych starożytnych autostopowiczów, znanych jako endogenne retrowirusy, długo uważano za obojętne lub „śmieciowe” DNA, pozbawione jakiejkolwiek zdolności do wyrządzania szkód.
Wpływ starożytnych wirusów na współczesne zdrowie
W badaniu opublikowanym niedawno w czasopiśmie Postęp naukibadacze z CU Boulder ujawniają, że po przebudzeniu endogenne wirusy mogą odegrać kluczową rolę w przetrwaniu i rozwoju nowotworu. Badanie sugeruje również, że wyciszanie niektórych endogennych retrowirusów może poprawić skuteczność leczenia raka.
„Nasze badanie pokazuje, że na dzisiejsze choroby duży wpływ mogą mieć te starożytne infekcje wirusowe, na które do niedawna zwracało uwagę niewielu badaczy” – powiedział starszy autor Edward Chuong, adiunkt biologii molekularnej, komórkowej i rozwojowej w Instytucie BioFrontiers na Uniwersytecie Kalifornijskim.
Autorzy badania Ed Chuong i Atma Ivancevic w swoim biurze w Instytucie BioFrontiers na Uniwersytecie Kalifornijskim w Boulder. Źródło: Glenn Asakawa/CU Boulder
Skamieniałości genetyczne i ich rola w ewolucji
Badania pokazują, że około 8% ludzkiego genomu składa się z endogennych retrowirusów, które wślizgnęły się do komórek naszych ewolucyjnych przodków, namawiając swoich gospodarzy do kopiowania i przenoszenia ich materiału genetycznego. Z biegiem czasu infiltrowały plemniki, komórki jajowe i embriony, wypalając swoje DNA niczym zapis kopalny w przyszłych pokoleniach – i po drodze kształtując ewolucję.
Chociaż nie mogą już wytwarzać funkcjonalnych wirusów, badania Chuonga wykazały, że endogenne retrowirusy mogą działać jak „przełączniki”, które włączają pobliskie geny. Niektóre przyczyniły się do rozwoju łożyska, kamienia milowego w ewolucji człowieka, a także naszej odpowiedzi immunologicznej na współczesne wirusy, takie jak COVID.
„Wiele prac wykazało, że te endogenne retrowirusy można udomowić dla naszej korzyści, ale niewiele pracy pokazało, w jaki sposób mogą nam zaszkodzić” – powiedział.
Biolog zajmujący się genomem Edward Chuong w swoim laboratorium w Instytucie BioFrontiers na Uniwersytecie Kalifornijskim w Boulder. Źródło: Glenn Asakawa/CU Boulder
Badanie związku między endogennymi retrowirusami a rakiem
Aby zbadać ich rolę w nowotworach, Chuong i pierwsza autorka Atma Ivancevic, pracownik naukowy w jego laboratorium, przeanalizowali dane genomiczne dotyczące 21 typów nowotworów u ludzi z publicznie dostępnych zbiorów danych.
Odkryli, że specyficzna linia endogennego retrowirusa znanego jako LTR10, który zainfekował niektóre naczelne około 30 milionów lat temu, wykazała zaskakująco wysoki poziom aktywności w przypadku kilku typów nowotworów, w tym raka płuc i jelita grubego. Dalsza analiza nowotworów kilkudziesięciu pacjentów z rakiem jelita grubego wykazała, że LTR10 był aktywny u około jednej trzeciej z nich.
Kiedy zespół użył narzędzia do edycji genów CRISPR, aby wyciąć lub wyciszyć sekwencje tam, gdzie były one obecne, odkrył, że geny krytyczne, o których wiadomo, że promują rozwój i wzrost nowotworu, również przygasły.
„Zaobserwowaliśmy, że wyciszenie tego retrowirusa w komórkach nowotworowych powoduje wyłączenie ekspresji genów w pobliskich komórkach” – powiedział Ivancevic.
Eda Chuonga. Źródło: CU Boulder
Endogenne retrowirusy i leczenie raka: nowa granica
Eksperymenty na myszach dały podobne wyniki: po usunięciu „przełącznika” LTR10 z komórek nowotworowych, kluczowe geny sprzyjające nowotworom, w tym jeden zwany XRCC4, również się wyłączały, a terapie zmniejszające guzy działały lepiej.
„Wiemy, że komórki nowotworowe wykazują ekspresję wielu genów, które nie powinny być włączone, ale nikt tak naprawdę nie wie, co je włącza” – stwierdził Chuong. „Okazuje się, że wiele włączających je przełączników pochodzi od tych starożytnych wirusów”.
Warto zauważyć, że badany przez nich endogenny retrowirus wydaje się włączać geny w tak zwanym szlaku kinazy MAP – słynnym szlaku komórkowym, który w wielu nowotworach ulega niekorzystnej zmianie. Badanie sugeruje, że istniejące leki, znane jako inhibitory kinazy MAP, prawdopodobnie działają częściowo poprzez unieruchomienie endogennej zmiany retrowirusa.
Autorzy zauważają, że tylko ta jedna rodzina retrowirusów reguluje aż 70 genów związanych z nowotworem w tym szlaku. Różne linie genetyczne prawdopodobnie wpływają na różne ścieżki promujące różne nowotwory.
Chuong podejrzewa, że wraz z wiekiem mechanizmy obronne genomu człowieka zanikają, co umożliwia przebudzenie się starożytnych wirusów i przyczynianie się do innych problemów zdrowotnych.
„Pochodzenie chorób w komórce zawsze było tajemnicą” – powiedział Chuong. „Endogenne retrowirusy to nie cała historia, ale mogą stanowić jej dużą część”.
Odniesienie: „Endogenne retrowirusy pośredniczą w ponownym okablowaniu transkrypcyjnym w odpowiedzi na sygnalizację onkogenną w raku jelita grubego” Atma Ivancevic, David M. Simpson, Olivia M. Joyner, Stacey M. Bagby, Lily L. Nguyen, Ben G. Bitler, Todd M. Pitts i Edwarda B. Chuonga, 17 lipca 2024 r., Postęp nauki.
DOI: 10.1126/sciadv.ado1218
