Neurobiolodzy ze Stanford nawiązali współpracę Alzheimera choroby aż do zakłócenia metabolizmu mózgu poprzez szlak kinureninowy, na który wpływają płytki amyloidowe i białka tau.
Ich badania wykazały, że leki blokujące ten szlak mogą przywrócić funkcje poznawcze u myszy z chorobą Alzheimera poprzez poprawę metabolizmu mózgu. Odkrycie to nie tylko wypełnia lukę między neuronauką a onkologią, ale także umożliwia szybką zmianę przeznaczenia istniejących leków na leczenie choroby Alzheimera.
Choroba Alzheimera i metabolizm energetyczny mózgu
Neurolodzy uważają, że jednym z kluczowych mechanizmów, przez które choroba Alzheimera upośledza funkcjonowanie mózgu, jest zaburzenie metabolizmu glukozy, który jest niezbędny do dodawania energii zdrowemu mózgowi. Zasadniczo spadek metabolizmu pozbawia mózg energii życiowej, utrudniając w ten sposób funkcje poznawcze i pamięć.
W tym kontekście zespół neuronaukowców z Knight Initiative for Brain Resilience w Wu Tsai Neurosciences Institute w Stanford skupił się na krytycznym regulatorze metabolizmu mózgu, znanym jako szlak kinureninowy. Postawili hipotezę, że szlak kinureninowy jest nadaktywny w wyniku odkładania się blaszki amyloidowej i białek tau w mózgach pacjentów z chorobą Alzheimera.
Przywracanie funkcji poznawczych u myszy laboratoryjnych
Teraz, dzięki wsparciu z grantów badawczych i szkoleniowych z Knight Initiative, wykazali, że blokując szlak kinureninowy u myszy laboratoryjnych z chorobą Alzheimera, mogą poprawić, a nawet przywrócić funkcje poznawcze poprzez przywrócenie zdrowego metabolizmu mózgu.
„Byliśmy zaskoczeni, że te ulepszenia metaboliczne były tak skuteczne nie tylko w zachowaniu zdrowych synaps, ale w rzeczywistości ratowanie zachowanie. Myszy wypadły lepiej w testach funkcji poznawczych i pamięci, gdy podaliśmy im leki blokujące szlak kinureninowy” – stwierdziła starsza autorka, Katrin Andreasson, neurolog ze Stanford School of Medicine i członkini Instytutu Neurosciences Wu Tsai.
Badanie, które obejmowało współpracę z badaczami z Salk Institute for Biological Studies, Penn State University i innymi, zostało opublikowane 22 sierpnia 2024 r. w czasopiśmie Nauka.
Głodne neurony
W mózgu kynurenina reguluje produkcję mleczanu cząsteczki energii, który odżywia neurony mózgu i pomaga w utrzymaniu zdrowych synaps. Andreasson i jej koledzy badacze szczegółowo przyjrzeli się enzymowi indoloamino-2,3-dioksygenazy 1 – w skrócie IDO1 – który wytwarza kinureninę. Postawili hipotezę, że wzrost IDO1 i kinureniny wywołany akumulacją białek amyloidowych i tau zakłóci zdrowy metabolizm mózgu i doprowadzi do pogorszenia funkcji poznawczych.
„Szlak kinureninowy ulega nadmiernej aktywacji w astrocytach, krytycznym typie komórek, który metabolicznie wspiera neurony. Kiedy tak się dzieje, astrocyty nie są w stanie wytworzyć wystarczającej ilości mleczanu jako źródła energii dla neuronów, co zakłóca zdrowy metabolizm mózgu i uszkadza synapsy” – powiedział Andreasson. Blokowanie produkcji kinureniny poprzez blokowanie IDO1 przywraca zdolność astrocytów do odżywiania neuronów mleczanem.
Potencjalne szybkie śledzenie inhibitorów IDO1
Co najlepsze dla Andreassona i pacjentów chorych na Alzheimera, IDO1 jest dobrze znany w onkologii, a w badaniach klinicznych znajdują się już leki hamujące aktywność IDO1 i produkcję kinureniny. Oznaczało to, że Andreasson mógł ominąć czasochłonną pracę związaną z identyfikacją nowych leków i niemal natychmiast rozpocząć testowanie na myszach laboratoryjnych.
W testach, w których myszy z chorobą Alzheimera musiały pokonać tor przeszkód przed i po interwencji lekowej, Andreasson i zespół odkryli, że leki poprawiają metabolizm glukozy w hipokampie, korygują słabą wydajność astrocytów i poprawiają pamięć przestrzenną myszy.
Obiecujące wyniki w przypadku różnych patologii
„Nie możemy również przeoczyć faktu, że zaobserwowaliśmy poprawę plastyczności mózgu u myszy, zarówno w modelu mysim amyloidowym, jak i tau. To zupełnie różne patologie i wydaje się, że leki działają na obie” – zauważył Andreasson. „To było dla nas naprawdę ekscytujące”.
Co więcej, to skrzyżowanie neuronauki, onkologii i farmakologii może pomóc w przyspieszeniu wprowadzenia leków na rynek, jeśli okaże się skuteczne w trwających badaniach klinicznych na ludziach dotyczących raka.
„Mamy nadzieję, że inhibitory IDO1 opracowane z myślą o leczeniu raka będą mogły znaleźć zastosowanie w leczeniu choroby Alzheimera” – podkreślił Andreasson.
Spojrzenie w przyszłość leczenia choroby Alzheimera
Następnym krokiem jest przetestowanie inhibitorów IDO1 u pacjentów z chorobą Alzheimera, aby sprawdzić, czy wykazują podobną poprawę funkcji poznawczych i pamięci. Wcześniejsze badania kliniczne na pacjentach chorych na raka sprawdzały skuteczność inhibitorów IDO1 w leczeniu raka, ale nie przewidywały ani nie mierzyły poprawy funkcji poznawczych i pamięci. Andreasson ma nadzieję w najbliższej przyszłości zbadać inhibitory IDO1 w badaniach na ludziach dotyczących choroby Alzheimera.
Odniesienie: „Przywrócenie metabolizmu glukozy w hipokampie ratuje funkcje poznawcze w patologiach choroby Alzheimera” 22 sierpnia 2024 r., Nauka.
DOI: 10.1126/science.abm6131
Stanford Wu Tsai Neurosciences Institute / Knight Initiative for Brain Resilience Autorzy:
Paras S. Minhas (współprowadzący), Amira Latif-Hernandez (współprowadzący), Aarooran S. Durairaj, Qian Wang, Siddhita D. Mhatre, Takeshi Uenaka, Joshua Crapser, Travis Conley, Hannah Ennerfelt, Yoo Jin Jung, Yeonglong Albert Ay, Matthew Matrongolo, Edward N. Wilson, Tao Yang, Marius Wernig, Frank M. Longo i Katrin I. Andreasson (odpowiednio).
Inne instytucje przyczyniające się
Salk Institute for Biological Studies (w tym współautor Jeffrey R. Jones), Uniwersytet Keio, Uniwersytet PrincetonPenn State University, Kalifornia w San Francisco i Instytut Badawczy Banner Sun.
Instytut Neurosciences Wu Tsai / Inicjatywa Rycerza na rzecz wspierania odporności mózgu:
Badania zostały wsparte nagrodą za innowacyjność i nagrodą Brain Resilience Scholar Award od Knight Initiative for Brain Resilience w Instytucie Neurosciences Wu Tsai. W badaniu wykorzystano laboratoria wspólnotowe Instytutu Neurosciences Wu Tsai: Laboratorium Neuronauki Behawioralnej i Funkcjonalnej Stanforda oraz Stanford Neuroscience Microscopy Service, a także rdzeń spektroskopii mas Stanforda.
Konkurencyjne interesy:
Andreasson jest współzałożycielem, członkiem zarządu i konsultantem firmy Willow Neuroscience, Inc. Longo jest założycielem, członkiem zarządu i konsultantem PharmathrophiX, firmy skupiającej się na rozwoju małych cząsteczek do leczenia chorób neurodegeneracyjnych, a także ma w niej interesy finansowe. zaburzenia.
