RNA odgrywa coraz większą rolę w ekspresji genów człowieka.
W każdej komórce, w każdym jądrze twoje przetrwanie zależy od skomplikowanego i bardzo złożonego procesu. Białka nieustannie owijają się i rozpakowują DNAa nawet najmniejszy błąd w tym delikatnym tańcu może skutkować nowotworem.
Nowe badanie z Uniwersytet w Chicago odkrywa nieznaną wcześniej część tego tańca – mającą istotne implikacje dla zdrowia ludzkiego.
W badaniu opublikowanym 2 października br Naturazespół naukowców kierowany przez profesora Chuana He z UChicago, we współpracy z Centrum Nauki o Zdrowiu Uniwersytetu Teksasu w San Antonio, profesorem Mingjiang Xu, odkrył, że RNA odgrywa znaczącą rolę w sposobie pakowania i przechowywania DNA w komórkach poprzez gen znany jako TET2. Wydaje się również, że ta ścieżka wyjaśnia długotrwałą zagadkę dotyczącą tego, dlaczego występuje tak wiele nowotworów i innych zaburzeń TET2związane z mutacjami i sugeruje zestaw nowych celów leczenia.
„To stanowi przełom koncepcyjny” – powiedział He, który jest profesorem za wybitne zasługi im. Johna T. Wilsona na Wydziale Chemii oraz Wydziale Biochemii i Biologii Molekularnej, a także pracownikiem naukowym Instytutu Medycznego Howarda Hughesa.
„Nie tylko oferuje cele w terapii kilku chorób, ale także poszerzamy całościowy obraz regulacji chromatyny w biologii” – powiedział. „Mamy nadzieję, że wpływ na świat rzeczywisty będzie bardzo duży”.
Rewelacje RNA
Jego laboratorium dokonało kilku odkryć wstrząsnęło naszym obrazem ekspresji genów. W 2011 roku odkryli, że oprócz modyfikacji DNA i białek modyfikacje RNA mogą również kontrolować ekspresję genów.
Od tego czasu on i jego zespół odkrywali coraz więcej sposobów na zasadniczy udział metylacji RNA w włączaniu i wyłączaniu genów zarówno w zakład I królestwa zwierząt.
Dzięki tej soczewce zwrócili uwagę na gen zwany TET2. Już od dawna wiemy, kiedy TET2 Lub TET2Związane z nimi geny ulegają mutacji, co powoduje różnego rodzaju problemy. Mutacje te występują w 10–60% różnych przypadków białaczki u ludzi i pojawiają się również w innych typach nowotworów. Problem w tym, że nie wiedzieliśmy Dlaczego— co znacznie utrudnia poszukiwanie sposobów leczenia.
Pozostali członkowie rodziny TET działają na DNA, dlatego od lat badacze przyglądali się wpływowi TET2 na DNA. Ale jego laboratorium odkryło, że szukali w złym miejscu: TET2 faktycznie wpływa RNA.
Kiedy twoje komórki drukują własne kopie twojego materiału genetycznego, muszą być starannie zapakowane i złożone, aby można było je później wykorzystać; pakiety są znane jako chromatyna. Jeśli nie stanie się to prawidłowo, mogą wystąpić różnego rodzaju problemy. Okazuje się, że RNA odgrywa kluczową rolę w tym procesie, a jego rolę kontroluje TET2 poprzez proces modyfikacji zwany metylacją.
Poprzez sprytny zestaw eksperymentów, usuwanie genów i sprawdzanie, co się stanie, zespół laboratorium He pokazał, jak to działa. Odkryli, że TET2 kontroluje częstotliwość występowania modyfikacji znanych jako m.in5C występuje na niektórych typach RNA, które przyciągają białko znane jako MBD6, które z kolei kontroluje upakowanie chromatyny.
Kiedy jesteś niemowlęciem i Twoje komórki aktywnie dzielą się na różne typy komórek, TET2 rozluźnia wodze, dzięki czemu chromatyna będzie łatwiej dostępna, a komórki macierzyste mogą przekształcić się w inne komórki. Ale kiedy już dorośniesz, TET2 ma zacisnąć wodze. Jeśli ta siła represji zostanie utracona, MBD6 będzie mieć wolną rękę i może nastąpić spustoszenie.
„Jeśli masz mutację TET2, ponownie otwierasz tę ścieżkę wzrostu, która może ostatecznie doprowadzić do raka — szczególnie we krwi i mózgu, ponieważ wydaje się, że ta ścieżka jest najważniejsza w rozwoju krwi i mózgu” – powiedział He.
W ramach ostatecznego potwierdzenia zespół przetestował ludzkie komórki białaczkowe na szalkach Petriego. Kiedy zespół odciął zdolność komórek do tworzenia MBD6, skutecznie ciągnąc za wodze, wszystkie komórki białaczkowe obumarły.
„Srebrna kula”
Najbardziej ekscytującą częścią tego odkrycia dla badaczy nowotworów jest to, że daje im to zupełnie nowy zestaw celów dla leków.
„Mamy nadzieję, że uda nam się w ten sposób uzyskać skuteczny sposób na selektywne pozbycie się samych komórek nowotworowych poprzez ukierunkowanie na ten specyficzny szlak aktywowany w wyniku utraty TET2 lub IDH” – powiedział He, który współpracuje z Polskim Centrum Przedsiębiorczości i Innowacji w UChicago założyć firmę startupową, która ma stworzyć właśnie taki lek.
Wiemy jednak również, że mutacje TET2 mają konsekwencje inne niż nowotwór. Mutacje TET2 występują również u części wszystkich dorosłych w wieku powyżej 70 lat i przyczyniają się do zwiększonego ryzyka chorób serca, udaru, cukrzycy i innych stanów zapalnych, czyli stanu zwanego CHIP.
„Ci pacjenci tak mają TET2 zmutowane komórki krwi, ale nie spowodowały jeszcze raka” – wyjaśnił Caner Saygin, onkolog i adiunkt medycyny na Uniwersytecie Medycznym w Chicago, który specjalizuje się w leczeniu pacjentów z CHIP i współpracuje również z laboratorium He nad kilkoma projektami. „Ale te TET2 zmutowane komórki są bardziej zapalne, a gdy krążą, powodują zwiększone ryzyko chorób serca, wątroby i nerek. W tej chwili nie mogę niczego przepisać tym pacjentom, ponieważ nie mają jeszcze raka, ale gdybyśmy mogli wyeliminować te zmutowane komórki, moglibyśmy poprawić ich życie”.
Radykalna zmiana
Odkrycie oznacza także radykalną zmianę w naszym rozumieniu chromatyny, a co za tym idzie, ekspresji genów jako całości.
Wcześniej wiedzieliśmy, że jedna z form metylacji RNA zwana m6A wpływa na ekspresję genu — jego umiejscowienie i usunięcie wpływa na upakowanie chromatyny, które decyduje, które odcinki DNA zostaną przetłumaczone na rzeczywistość.
Ale jeśli m5C również należy do tej kategorii, co sugeruje, że jest to ogólny mechanizm kontroli chromatyny i ekspresji genów, a może być ich więcej. „Jeśli jest drugie, możesz mieć trzecie, czwarte, piąte” – powiedział On. „To oznacza, że modyfikacja RNA na chromatynie jest głównym mechanizmem regulacji chromatyny i transkrypcji genów. Uważamy, że ta ścieżka to dopiero wierzchołek góry lodowej.”
Odniesienie: „Utlenianie RNA m5C przez TET2 reguluje stan chromatyny i leukaemogenezę” Zhongyu Zou, Xiaoyang Dou, Ying Li, Zijie Zhang, Juan Wang, Boyang Gao, Yu Xiao, Yiding Wang, Lijie Zhao, Chenxi Sun, Qinzhe Liu, Xianbin Yu , Hao Wang, Juyeong Hong, Qing Dai, Feng-Chun Yang, Mingjiang Xu i Chuan He, 2 października 2024 r., Natura.
DOI: 10.1038/s41586-024-07969-x
Badanie zostało sfinansowane przez Narodowy Instytut Zdrowia.
