Naukowcy odkryli, w jaki sposób pewne mutacje genetyczne prowadzą do powstawania unikalnych kulistych płytek amyloidowych w dziedzicznych postaciach Alzheimeraoferując spostrzeżenia, które mogą pogłębić naszą wiedzę na temat choroby i ulepszyć strategie terapeutyczne.
W ramach międzynarodowej współpracy prowadzonej przez badaczy RIKEN odkryto, jak w mózgach osób z mutacją powodującą dziedziczną chorobę Alzheimera tworzą się niezwykłe struktury kuliste. Odkrycie to może pomóc w lepszym zrozumieniu mechanizmu wyniszczającej choroby neurodegeneracyjnej.
Dlaczego choroba Alzheimera dotyka niektórych ludzi, a innych nie, pozostaje w dużej mierze tajemnicą. Jednak w około jednym procencie przypadków powód jest jasny – dana osoba odziedziczyła jedną z kilku mutacji powodujących rodzinną chorobę Alzheimera.
„Dziedziczna postać choroby Alzheimera może być spowodowana mutacjami w genie kodującym białko prekursorowe amyloidu” – wyjaśnia Yoshitaka Ishii z RIKEN Center for Biosystems Dynamics Research.
Włókna amyloidowe i badania nad chorobą Alzheimera
Niektóre z tych mutacji sprzyjają nieprawidłowemu fałdowaniu peptydów beta amyloidu w agregaty włókniste, które są cząsteczkami beta amyloidu zlepionymi w łańcuchy. Takie włókienka beta amyloidu są jedną z cech charakterystycznych wszystkich postaci choroby Alzheimera, chociaż ich struktura różni się w zależności od odmiany choroby.
Odkrycie struktury włókienek amyloidowych peptydów beta-amyloidu może rzucić światło na rozwój choroby. Może to pomóc w opracowaniu sposobów zapobiegania tej chorobie lub jej leczenia.
„Włókna amyloidowe są kluczowymi celami leków w terapiach przeciwciałami w chorobie Alzheimera” – mówi Ishii. „Dlatego ważne jest określenie ich struktury”.
Wnioski strukturalne z analizy mutacji arktycznych
Teraz Ishii i współpracownicy przygotowali próbki włókienek beta amyloidu wytwarzanych przez mutację arktyczną – tak zwaną, ponieważ po raz pierwszy odkryto ją w Skandynawii. Następnie wykorzystali mikroskopię krioelektronową i magnetyczny rezonans jądrowy w stanie stałym (NMR), aby określić jego strukturę.
„Chociaż pacjenci z chorobą Alzheimera z mutacją arktyczną wykazują podobne objawy jak osoby ze zwykłą chorobą Alzheimera, cechy patologiczne są wyjątkowe” – mówi Ishii. „Na przykład często obserwuje się charakterystyczny typ płytki amyloidowej, zwany płytką waty”.
Płytki z waty to duże, kuliste blaszki. „U pacjentów z chorobą Alzheimera i mutacją arktyczną płytki waty mogą mieć średnicę 200 mikrometrów, czyli dziesięciokrotnie większą niż typowa płytka” – wyjaśnia Ishii. „Ale nikt nie wiedział, w jaki sposób powstały te unikalne cechy”.
Potencjalny wpływ na terapię choroby Alzheimera
Analiza strukturalna zespołu Ishii ujawniła obecnie, w jaki sposób mutacja może tworzyć blaszki waty. „Wykazaliśmy, że unikalna struktura włókienek amyloidowych w kształcie litery W wytwarzanych przez mutację arktyczną odtwarza główne cechy płytek waty”, mówi Ishii.
Ishii i jego zespół mają nadzieję, że tego rodzaju analiza strukturalna pomoże w badaniach nad chorobą Alzheimera na dwóch frontach.
„Wierzymy, że eksperymentalne utworzenie włókienek amyloidowych, które naśladują włókna występujące w różnych podtypach choroby Alzheimera, odkryje złożone mechanizmy choroby Alzheimera” – mówi Ishii. „Ten kierunek powinien również zapewnić dobre potencjalne cele dla przeciwciał lub innych terapii tego zaburzenia”.
Odniesienie: „Struktura i kinetyka włókienek E22G Aβ40 wyjaśniają, w jaki sposób Aβ40 zamiast Aβ42 wywołuje rodzinną chorobę Alzheimera” autor: Mohammad Jafar Tehrani, Isamu Matsuda, Atsushi Yamagata, Yu Kodama, Tatsuya Matsunaga, Mayuko Sato, Kiminori Toyooka, Dan McElheny, Naohiro Kobayashi, Mikako Shirouzu I Yoshitaka Ishii, 15 sierpnia 2024 r., Komunikacja przyrodnicza.
DOI: 10.1038/s41467-024-51294-w
