Naukowcy z Caltech opracowali bioresorbowalne mikroroboty akustyczne (BAM), które są w stanie precyzyjnie dostarczać leki terapeutyczne do wybranych obszarów ciała.
Te kuliste mikroroboty na bazie hydrożelu, wyposażone w nanocząsteczki magnetyczne do nawigacji i mechanizm uwalniania leku, skutecznie zmniejszyły guzy pęcherza moczowego u myszy. Technologia ta zapewnia postęp w zakresie ukierunkowanego dostarczania leków i chirurgii precyzyjnej.
Mikroroboty terapeutyczne
W przyszłości dostarczanie leków terapeutycznych dokładnie tam, gdzie są potrzebne w organizmie, może być zadaniem miniaturowych robotów — nie metalowych humanoidów czy maszyn inspirowanych biologią, ale maleńkich, przypominających bąbelki kulek.
Przed tymi mikrorobotami stoi kilka złożonych wyzwań. Muszą przetrwać trudne warunki cielesne, takie jak żołądek[{” attribute=”” tabindex=”0″ role=”link”>acid, be remotely controllable to reach specific targets, and release their medicine only upon arrival. Afterward, they need to dissolve harmlessly in the body.
Breakthrough in Microrobot Development
A Caltech-led team has developed microrobots that meet all these requirements. In laboratory tests, the robots successfully delivered medication that shrank bladder tumors in mice. The research is detailed today (December 11) in the journal Science Robotics.
“We have designed a single platform that can address all of these problems,” says Wei Gao, professor of medical engineering at Caltech, Heritage Medical Research Institute Investigator, and co-corresponding author of the new paper about the bots, which the team calls bioresorbable acoustic microrobots (BAM).
Interdyscyplinarny zespół kierowany przez Wei Gao z Caltech stworzył maleńkie mikroroboty przypominające bańki, które mogą dostarczać leki dokładnie tam, gdzie są potrzebne, a następnie być wchłaniane przez organizm. Korzystając z botów, zespół z powodzeniem opracował leki, które zmniejszyły rozmiar guzów pęcherza moczowego u myszy. Artykuł opisujący prace ukazał się w czasopiśmie Science Robotics. Źródło: Caltech
Zaawansowany mechanizm dostarczania leków
„Zamiast wprowadzać lek do organizmu i pozwalać mu się rozprzestrzenić, teraz możemy skierować nasze mikroroboty bezpośrednio do miejsca guza i uwolnić lek w kontrolowany i skuteczny sposób” – mówi Gao.
Koncepcja mikro- lub nanorobotów nie jest nowa. Przez ostatnie dwie dekady ludzie opracowywali ich wersje. Jednak jak dotąd ich zastosowanie w żywych organizmach było ograniczone, ponieważ precyzyjne przemieszczanie obiektów w złożonych płynach biologicznych, takich jak krew, mocz czy ślina, jest niezwykle trudne – mówi Gao. Roboty muszą być także biokompatybilne i bioresorbowalne, co oznacza, że nie pozostawiają w organizmie niczego toksycznego.
Konstrukcja mikrorobota na bazie hydrożelu
Mikroroboty opracowane przez Caltech to kuliste mikrostruktury wykonane z hydrożelu zwanego diakrylanem poli(glikolu etylenowego). Hydrożele to materiały, które początkowo mają postać cieczy lub żywicy i stają się stałe, gdy znajdująca się w nich sieć polimerów zostaje usieciowana, czyli twardnieje. Taka struktura i skład umożliwiają hydrożelom zatrzymywanie dużych ilości płynu, dzięki czemu wiele z nich jest biokompatybilnych. Metoda wytwarzania przyrostowego umożliwia również kulie zewnętrznej przenoszenie ładunku terapeutycznego do docelowego miejsca w organizmie.
Aby opracować recepturę hydrożelu i wykonać mikrostruktury, Gao zwrócił się do Julii R. Greer z Caltech, profesorów nauk o materiałach, mechaniki i inżynierii medycznej Rubena F. i Donny Mettler, dyrektora Fundacji Fletchera Jonesa ds. Instytut Nanonauki KavliI współautor publikacji. Grupa Greera ma doświadczenie w litografii z polimeryzacją dwufotonową (TPP), technice wykorzystującej niezwykle szybkie impulsy światła lasera podczerwonego do selektywnego i bardzo precyzyjnego sieciowania światłoczułych polimerów według określonego wzoru. Technika ta pozwala na budowanie struktury warstwa po warstwie, w sposób przypominający drukarki 3D, ale w tym przypadku ze znacznie większą precyzją i złożonością formy.
Grupie Greera udało się „napisać” lub wydrukować mikrostruktury o średnicy około 30 mikronów, czyli mniej więcej średnicy ludzkiego włosa.
„Ten konkretny kształt, ta kula, jest bardzo skomplikowana do napisania” – mówi Greer. „Trzeba znać pewne sztuczki, aby kule nie zapadły się same. Udało nam się nie tylko zsyntetyzować żywicę zawierającą całą biofunkcjonalizację i wszystkie elementy niezbędne z medycznego punktu widzenia, ale byliśmy w stanie zapisać je w precyzyjnym kulistym kształcie z niezbędną wnęką.
Cechy strukturalne i funkcjonalne mikrorobotów
W swojej ostatecznej formie mikroroboty zawierają nanocząstki magnetyczne i lek terapeutyczny w zewnętrznej strukturze kul. Nanocząstki magnetyczne pozwalają naukowcom skierować roboty w wybrane miejsce za pomocą zewnętrznego pola magnetycznego. Kiedy roboty dotrą do celu, pozostają w tym miejscu, a lek biernie się rozprasza.
Gao i współpracownicy zaprojektowali zewnętrzną część mikrostruktury tak, aby była hydrofilowa, czyli przyciągała wodę, co gwarantuje, że poszczególne roboty nie zlepiają się podczas podróży przez ciało. Jednakże wewnętrzna powierzchnia mikrorobota nie może być hydrofilowa, ponieważ musi zatrzymać pęcherzyk powietrza, a pęcherzyki łatwo zapadają się lub rozpuszczają.
Aby skonstruować hybrydowe mikroroboty, które będą zarówno hydrofilowe na zewnątrz, jak i hydrofobowe, czyli odporne na wodę wewnątrz, naukowcy opracowali dwuetapową modyfikację chemiczną. Najpierw przyłączyli do hydrożelu długołańcuchowe cząsteczki węgla, nadając całej strukturze hydrofobowość. Następnie badacze zastosowali technikę zwaną tlenem osocze trawienie w celu usunięcia części długołańcuchowych struktur węglowych z wnętrza, pozostawiając zewnętrzną warstwę hydrofobową, a wewnętrzną hydrofilową.
„To była jedna z kluczowych innowacji tego projektu” – mówi Gao, który jest także stypendystą Ronalda i JoAnne Willens. „Ta asymetryczna modyfikacja powierzchni, w której wnętrze jest hydrofobowe, a na zewnątrz hydrofilowe, naprawdę pozwala nam używać wielu robotów i nadal zatrzymywać pęcherzyki przez dłuższy czas w płynach biologicznych, takich jak mocz czy surowica”.
Zaawansowane możliwości mobilne i obrazowania
Rzeczywiście zespół wykazał, że w przypadku tego zabiegu bąbelki mogą utrzymywać się nawet przez kilka dni w porównaniu z kilkoma minutami, które byłyby możliwe w innym przypadku.
Obecność uwięzionych bąbelków ma również kluczowe znaczenie dla przemieszczania robotów i śledzenia ich za pomocą obrazowania w czasie rzeczywistym. Na przykład, aby umożliwić napęd, zespół zaprojektował kulę mikrorobota tak, aby miała dwa cylindryczne otwory – jeden u góry i drugi z boku. Kiedy roboty są wystawione na działanie pola ultradźwiękowego, pęcherzyki wibrują, powodując odpływ otaczającego płynu od robotów przez otwór, wprawiając roboty w ruch przez płyn. Zespół Gao odkrył, że zastosowanie dwóch otworów umożliwiło robotom poruszanie się nie tylko w różnych lepkich biopłynach, ale także z większą prędkością, niż można osiągnąć przy użyciu pojedynczego otworu.
W każdej mikrostrukturze uwięziony jest jajowaty bąbelek, który służy jako doskonały środek kontrastowy do obrazowania ultradźwiękowego, umożliwiając monitorowanie botów w czasie rzeczywistym na żywo. Zespół opracował sposób śledzenia mikrorobotów przemieszczających się do celów, korzystając z pomocy ekspertów w dziedzinie obrazowania ultradźwiękowego Michaiła Shapiro, profesora inżynierii chemicznej i inżynierii medycznej Maxa Delbrucka w Caltech oraz badacza z Instytutu Medycznego Howarda Hughesa; współautor-korespondent Di Wu, naukowiec i dyrektor Centrum DeepMIC w Caltechu; i współautorka do korespondencji Qifa Zhou, profesor okulistyki i inżynierii biomedycznej na Uniwersytecie im USC.
Obiecujące wyniki w testach przedklinicznych
Ostatni etap prac obejmował przetestowanie mikrorobotów jako narzędzia do dostarczania leków u myszy z guzami pęcherza moczowego. Naukowcy odkryli, że cztery dawki leków dostarczone przez mikroroboty w ciągu 21 dni skuteczniej zmniejszały guzy niż leki nie dostarczane przez roboty.
„Uważamy, że jest to bardzo obiecująca platforma do podawania leków i chirurgii precyzyjnej” – mówi Gao. „Patrząc w przyszłość, moglibyśmy ocenić wykorzystanie tego robota jako platformy do dostarczania różnych typów ładunków terapeutycznych lub środków na różne schorzenia. Mamy nadzieję przetestować to na ludziach w dłuższej perspektywie”.
Odniesienie: „Sterowane obrazowaniem bioresorbowalne akustyczne mikroroboty hydrożelowe” 11 grudnia 2024 r., Science Robotics.
DOI: 10.1126/scirobotics.adp3593
Głównymi autorami artykułu zatytułowanego „Bioresorbowalne, bioresorbowalne mikroroboty hydrożelowe sterowane obrazowaniem” są Hong Han (MS ’23) i Xiaotian Ma (MS ’24) z laboratorium Gao, Weiting Deng (doktorat ’24), obecnie post-doc Na Uniwersytet Kalifornijski który przeprowadził tę pracę w laboratorium Greera, oraz Junhang Zhang z laboratorium Zhou w USC. Dodatkowymi autorami Caltech są Songsong Tang, Ernesto Criado-Hidalgo, Emil Karshalev (obecnie w General Atomics), Jounghyun Yoo, Ming You, Ann Liu, Canran Wang (MS ’23), Hao K. Shen, Payal N. Patel, Claire L. Hays, Peter J. Gunnarson (doktorat, ’24), Lei Li (doktorat, ’19), Yang Zhang, John O. Dabiri (doktorat ’05), profesor aeronautyki i inżynierii mechanicznej Caltech z okazji stulecia; i Lihong V. Wang, Profesor Bren inżynierii medycznej i elektrotechniki w Caltech oraz przewodniczący kierownictwa inżynierii medycznej Andrew i Peggy Cherng. Dodatkowymi autorami są On Shun Pak z Uniwersytetu Santa Clara, Lailai Zhu z Narodowego Uniwersytetu w Singapurze i Chen Gong z USC.
Prace były wspierane przez Instytut Nanonauki Kavli w Caltech oraz dzięki finansowaniu z National Science Foundation; Instytut Badań Medycznych Dziedzictwa; Fundusz Badań Akademickich Ministerstwa Edukacji Singapuru; the Narodowe Instytuty Zdrowia; Biuro Badań Armii za pośrednictwem Instytutu Biotechnologii Współpracy; Centrum Caltech DeepMIC przy wsparciu Instytutu Caltech Beckman oraz Fundacji Arnolda i Mabel Beckmanów; oraz Fundacja Davida i Lucile Packardów.
