Uniwersytet Kalifornijski badacze opracowali szczegółową mapę rozwoju mózgu, skupiając się na DNA modyfikacje w hipokampie i korze przedczołowej, aby zrozumieć pochodzenie zdrowia psychicznego.
Mapa ta ma kluczowe znaczenie dla określenia genetycznych podstaw chorób neuropsychiatrycznych, takich jak schizofrenia, zaburzenie ze spektrum autyzmu.
Regulacja genów w rozwoju mózgu
Badanie prowadzone pod kierunkiem UCLA ujawniło bezprecedensowy wgląd w ewolucję regulacji genów podczas rozwoju ludzkiego mózgu, ilustrując kluczową rolę trójwymiarowej struktury chromatyny — składającej się z DNA i białek. To przełomowe badanie zapewnia nowe spojrzenie na wpływ wczesnego rozwoju mózgu na zdrowie psychiczne przez całe życie.
Opublikowano dzisiaj (9 października) w Naturabadanie prowadzili dr Chongyuan Luo z UCLA i dr Mercedes Paredes z UC San Francisco we współpracy z badaczami z Instytutu Salk, Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Diego i Uniwersytetu Narodowego w Seulu. Stworzyli pierwszą w historii mapę modyfikacji DNA w hipokampie i korze przedczołowej – kluczowych obszarach mózgu niezbędnych do uczenia się, zapamiętywania i regulacji emocji. Regiony te są również często kojarzone z zaburzeniami takimi jak autyzm i schizofrenia.
Potencjalny wpływ na zaburzenia neuropsychiatryczne
Naukowcy mają nadzieję, że zasoby danych, które udostępnili publicznie za pośrednictwem platforma internetowa, będzie cennym narzędziem, które naukowcy będą mogli wykorzystać do powiązania wariantów genetycznych związanych z tymi schorzeniami z genami, komórkami i okresami rozwojowymi, które są najbardziej wrażliwe na ich skutki.
„Zaburzenia neuropsychiatryczne, nawet te pojawiające się w wieku dorosłym, często wynikają z czynników genetycznych zakłócających wczesny rozwój mózgu” – powiedział Luo, członek Szerokiego Centrum Medycyny Regeneracyjnej i Badań nad Komórkami Macierzystymi Eli i Edythe na Uniwersytecie Kalifornijskim w Los Angeles. „Nasza mapa stanowi punkt odniesienia do porównania z badaniami genetycznymi mózgów dotkniętych chorobą i pozwala określić, kiedy i gdzie zachodzą zmiany molekularne”.
Innowacje w technikach badań epigenetycznych
Aby stworzyć mapę, zespół badawczy zastosował najnowocześniejsze podejście do sekwencjonowania opracowane przez Luo i skalowane przy wsparciu rdzenia cytometrii przepływowej z Centrum Badań nad Komórkami Macierzystymi Uniwersytetu Kalifornijskiego w Los Angeles, zwanego sekwencją metylową pojedynczego jądra i wychwytywaniem konformacji chromatyny, czyli snm3C-seq.
Technika ta umożliwia naukowcom jednoczesną analizę dwóch mechanizmów epigenetycznych kontrolujących ekspresję genów w pojedynczej komórce: zmian chemicznych w DNA znanych jako metylacja i konformacja chromatyny oraz struktury 3D określającej sposób, w jaki chromosomy są ciasno sfałdowane w celu dopasowania do jąder.
Ustalenie, w jaki sposób te dwa elementy regulacyjne wpływają na geny wpływające na rozwój, jest kluczowym krokiem do zrozumienia, w jaki sposób błędy w tym procesie prowadzą do schorzeń neuropsychiatrycznych.
Łączenie wariantów genetycznych z regulacją genów
„Zdecydowana większość zidentyfikowanych przez nas wariantów chorobotwórczych zlokalizowana jest pomiędzy genami na chromosomie, dlatego trudno jest ustalić, które geny regulują” – powiedział Luo, który jest także adiunktem genetyki człowieka w David Geffen School of Medycyna na UCLA. „Badając, jak DNA jest zwinięte w poszczególnych komórkach, możemy zobaczyć, gdzie warianty genetyczne łączą się z określonymi genami, co może pomóc nam określić typy komórek i okresy rozwojowe najbardziej podatne na te warunki”.
Na przykład zaburzenie ze spektrum autyzmu jest powszechnie diagnozowane u dzieci w wieku 2 lat i starszych. Jeśli jednak badaczom uda się lepiej zrozumieć genetyczne ryzyko autyzmu i jego wpływ na rozwój, będą mogli potencjalnie opracować strategie interwencyjne, które pomogą złagodzić objawy autyzmu, takie jak problemy komunikacyjne, podczas gdy mózg się rozwija.
Spostrzeżenia z szerokiego spektrum rozwoju
Zespół badawczy przeanalizował ponad 53 000 komórek mózgowych od dawców od połowy ciąży do dorosłości, ujawniając znaczące zmiany w regulacji genów w krytycznych oknach rozwojowych. Uchwycając tak szerokie spektrum faz rozwojowych, badacze byli w stanie stworzyć niezwykle kompleksowy obraz masowej zmiany połączeń genetycznych, która zachodzi w krytycznych momentach rozwoju ludzkiego mózgu.
Jeden z najbardziej dynamicznych okresów przypada na połowę ciąży. W tym czasie nerwowe komórki macierzyste zwane glejami promieniowymi, które wytworzyły miliardy neuronów w pierwszym i drugim trymestrze ciąży, przestają wytwarzać neurony i zaczynają wytwarzać komórki glejowe, które wspierają i chronią neurony. Jednocześnie nowo powstałe neurony dojrzewają, uzyskując cechy potrzebne do pełnienia określonych funkcji i tworząc połączenia synaptyczne umożliwiające im komunikację.
Naukowcy twierdzą, że ten etap rozwoju został przeoczony we wcześniejszych badaniach ze względu na ograniczoną dostępność tkanki mózgowej z tego okresu.
„Nasze badanie zajmuje się złożonym związkiem między organizacją DNA a ekspresją genów w rozwoju ludzkiego mózgu w wieku, który zwykle nie jest badany: w trzecim trymestrze i w okresie niemowlęcym” – powiedział Paredes, profesor nadzwyczajny neurologii na UCSF. „Powiązania, które zidentyfikowaliśmy w ramach tej pracy między różnymi typami komórek, mogą rozwikłać obecne wyzwania związane z identyfikacją znaczących genetycznych czynników ryzyka chorób neurorozwojowych i neuropsychiatrycznych”.
Implikacje dla modeli rozwoju mózgu
Odkrycia mają także wpływ na udoskonalanie modeli opartych na komórkach macierzystych, takich jak organoidy mózgowe, które wykorzystuje się do badania rozwoju i chorób mózgu. Nowa mapa stanowi dla naukowców punkt odniesienia, dzięki któremu modele te dokładnie odzwierciedlają rozwój ludzkiego mózgu.
„Wyhodowanie zdrowego ludzkiego mózgu to ogromny wyczyn” – mówi współautor dr Joseph Ecker, profesor w Instytucie Salk i badacz z Instytutu Medycznego Howarda Hughesa. „Nasze badanie tworzy ważną bazę danych, która rejestruje kluczowe zmiany epigenetyczne zachodzące podczas rozwoju mózgu, co z kolei przybliża nas do zrozumienia, gdzie i kiedy pojawiają się niepowodzenia w tym rozwoju, które mogą prowadzić do zaburzeń neurorozwojowych, takich jak autyzm”.
Referencja: 9 października 2024 r., Natura.
DOI: 10.1038/s41586-024-08030-7
Działania grupy wsparł m.in Narodowe Instytuty ZdrowiaBRAIN Initiative Cell Atlas Network, w skrócie BICAN, którego celem jest zbudowanie referencyjnych atlasów komórek mózgowych, które zapewnią podstawowe ramy do badania funkcji i zaburzeń mózgu.
Finansowanie zapewnił także Narodowy Instytut Zdrowia Psychicznego, Narodowy Instytut Badań nad Ludzkim Genomem, Fundacja Simonsa, Fundacja im. Roberty i Oscara Gregory’ego na rzecz badań nad udarem i mózgiem, Chan Zuckerberg Biohub, Koreańska Narodowa Fundacja Badawcza, Fundacja Shurl i Fundacja Kay Curci, Narodowy Instytut ds. Narkotyków i Kalifornijski Instytut Medycyny Regeneracyjnej.
Dodatkowymi autorami są: Jingtian Zhou, Yi Zhang, Dong-Sung Lee, Kangcheng Hou, Oier Pastor Alonso, Kevin D Abuhanna, Joseph Galasso, Colin Kern, Chu-Yi Tai, Carlos Garcia Padilla, Mahsa Nafisi, Yi Zhou, Anthony D. Schmitt, Terence Li, Maximilian Haeussler, Brittney Wick, Martin Jinye Zhang, Fangming Xie, Ryan S. Ziffra, Eran A. Mukamel, Eleazar Eskin, Tomasz J. Nowakowski, Jesse R. Dixon, Bogdan Pasaniuc, Joseph R. Ecker, Quan Zhu i Bogdana Bintu.
