Przełomowe badania ujawniają, że możliwe jest oddzielenie terapeutycznych korzyści psychodelików od ich działania halucynogennego.
Korzystając z modelu mysiego, naukowcy zidentyfikowali specyficzne obwody nerwowe, które odpowiadają za działanie przeciwlękowe tych leków, inne niż te, które powodują halucynacje. Odkrycie to toruje drogę do opracowania bezpieczniejszych, niehalucynogennych terapii wykorzystujących zasady psychodeliczne.
Odkrywanie skutków narkotyków psychedelicznych w neurologii
Nowe badania sugerują, że przy opracowywaniu nowych leków na bazie psychedelików możliwe byłoby oddzielenie leczenia od halucynacji. Badania przeprowadzone na mysim modelu wykazały, że leki psychedeliczne mają działanie przeciwlękowe i wywołujące halucynacje, że działają poprzez różne obwody nerwowe. Praca została opublikowana 15 listopada w czasopiśmie Science.
Badania pokazują, że oddzielenie korzystnego działania psychedelików od ich działania halucynogennego nie jest tylko kwestią zaprojektowania związku chemicznego. To kwestia ukierunkowanych obwodów neuronowych.
„W przeszłości robiliśmy to za pomocą chemii, tworząc nowe związki, ale tutaj skupiliśmy się na identyfikacji obwodów odpowiedzialnych za efekty i rzeczywiście wydaje się, że są one odrębne” – powiedział współautor badania David E. Olson, dyrektor ds. Instytut Psychedelików i Neuroterapeutów (IPN) oraz profesor chemii, biochemii i medycyny molekularnej na Uniwersytecie Kalifornijskim w Davis. „To ważne badanie mechanistyczne, które potwierdza nasze wcześniejsze wyniki”.
Ocena działania przeciwlękowego u myszy
Naukowcy mierzyli poziom lęku na mysich modelach za pomocą dwóch testów: testu labiryntu na podwyższeniu i testu zakopywania marmuru.
W labiryncie na podwyższeniu plus myszy umieszcza się w labiryncie w kształcie krzyża, uniesionym kilka stóp nad ziemią. Dwa ramiona labiryntu mają wysokie ściany, podczas gdy pozostałe dwa ramiona pozostają otwarte i nie mają ścian. Myszy z wysokim poziomem lęku zwykle pozostają w zamkniętych ramionach z wysokimi ścianami, nie chcąc eksplorować otwartych ramion.
W teście zakopywania marmurów myszy z wysokim poziomem lęku mają tendencję do ciągłego i kompulsywnego zakopywania marmurów w swojej pościeli.
„Powszechnie wiadomo, że u myszy psychodeliki zmniejszają zakopywanie marmurów i promują eksplorację otwartych ramion labiryntu plus” – powiedziała Christina Kim, autorka korespondująca z badania i adiunkt neurologii, główny członek Center for Neuroscience and Oddział IPN. „Ale istnieje również efekt odurzający lub halucynogenny, który u myszy można zmierzyć poprzez drgania głowy”.
W badaniu zespół podał modelom mysim psychodeliczną 2,5-dimetoksy-4-jodoamfetaminę (DOI). Odkryli, że sześć godzin po podaniu dawki myszy nadal wykazywały zmniejszone zakopywanie marmuru i wydłużony czas otwarcia ramion w podwyższonym labiryncie plus. Jednakże drgawki głowy związane z halucynacjami zniknęły.
„Pomyśleliśmy, że jeśli uda nam się zidentyfikować, które neurony aktywowane przez DOI są odpowiedzialne za zmniejszenie lęku, będziemy w stanie ponownie je aktywować później, aby naśladować efekty podobne do przeciwlękowych” – powiedział Kim.
Wykorzystanie optogenetyki do redukcji lęku
Aby zidentyfikować konkretne obwody nerwowe powiązane z działaniem przeciwlękowym, zespół wykorzystał narzędzie do znakowania molekularnego o nazwie scFLARE2, aby wyróżnić neurony aktywowane przez DOI w przyśrodkowej korze przedczołowej – obszarze mózgu, o którym wiadomo, że bierze udział w ograniczaniu zachowań lękowych u myszy.
Znakowanie umożliwiło zespołowi wyizolowanie sieci reagującej na psychodeliki, która wykracza poza neurony wyrażające 5-HT2AR, główną drogę receptorową, poprzez którą psychedeliki promują neuroplastyczność.
Wyposażony w fluorescencyjną mapę neuronów aktywowanych przez DOI, zespół wykorzystał następnie optogenetykę, czyli światło, do reaktywacji tych neuronów.
„Kiedy przeprowadziliśmy znakowanie scFLARE2 i reaktywację tych specyficznych komórek kory przedczołowej, nadal mogliśmy spowodować zmniejszenie zachowań lękowych, mierzonych jako zmniejszone zakopywanie marmuru i wzmożenie eksploracji otwartymi ramionami w podniesionym labiryncie plus” – powiedział Kim. „Moglibyśmy to zrobić, po prostu celując w komórki aktywowane DOI, a następnie reaktywując je następnego dnia”.
Odkrywanie mechanizmów neuronowych i potencjalnych zastosowań
Zespół wykorzystał także pojedyncze jądro RNA sekwencjonowanie w celu genetycznego profilowania określonych typów neuronów w sieci aktywowanej DOI. Spośród dziewięciu zidentyfikowanych typów grup neuronów trzy wykazywały wysoką aktywację.
„Chociaż niektóre typy komórek aktywowanych przez DOI wykazywały silną ekspresję 5-HT2AR, inne nie” – powiedział Kim. „Prawdopodobnie dzieje się tak, że uzyskujemy bezpośrednią aktywację komórek wykazujących ekspresję 5-HT2AR, a następnie aktywują one dodatkowe komórki znajdujące się dalej, co może wywołać zmiany w zachowaniu”.
„Ważne jest, aby zdać sobie sprawę, że komórki, które znakujemy i reaktywujemy, wykraczają poza te, które wyrażają receptor leku” – dodała.
Odkrycie podkreśla, w jaki sposób aktywacja pojedynczych punktów dotykowych w mózgu rozprzestrzenia się spiralnie na resztę sieci.
„Chociaż DOI jest silnym psychodelikiem, w klinice nie jest badany jako potencjalny lek terapeutyczny. Dlatego też odkrycia skupiają się na analizie podstawowych mechanizmów obwodowych tej ważnej klasy leków” – powiedział Kim.
Dokładne wyjaśnienie wpływu psychodelików na mózg jest głównym celem IPN.
„Zrozumienie, które obwody nerwowe aktywują psychedeliki, aby wywołać ich działanie, jest rodzajem podstawowej nauki potrzebnej do ostatecznego opracowania ukierunkowanych środków terapeutycznych o lepszych profilach bezpieczeństwa” – powiedział Olson.
Odniesienie: „Izolacja neuronów reagujących na psychodeliki leżące u podstaw przeciwlękowych stanów behawioralnych” J. Muira, S. Lin, IK Aarrestad, HR Daniels, J. Ma, L. Tian, DE Olson i CK Kim, 14 listopada 2024 r., Nauka.
DOI: 10.1126/science.adl0666
Współautorki Jessie Muir, badaczka ze stopniem doktora w Center for Neuroscience i Sophia Lin, młodszy specjalista w Center for Neuroscience, zainicjowały badanie DOI. Dodatkowymi autorami badania są IK Aarrestad, HR Daniels, J. Ma i L. Tian.
Badania finansowano z nagrody Burroughs Wellcome Fund Career Award przyznawanej przez Scientific Interface, nagrody Brain & Behaviour Research Foundation Young Investigator Award, programu Searle Scholars, Fundacji Kavli, nagrody pilotażowej UC Davis Behavioural Health Center for Excellence Pilot Award, kanadyjskiej Nagroda Instytutu Badań nad Zdrowiem za staż podoktorski, im Narodowe Instytuty ZdrowiaFundację Rodziny Boone’ów i nagrodę Camille Dreyfus Teacher-Scholar Award.
