Naukowcy to odkryli DNA mutacje enzymów przeciwwirusowych i chemioterapia powodują wczesny nowotwór pęcherza moczowego, podczas gdy nieprawidłowe koliste DNA w komórkach nowotworowych powoduje oporność na terapię. Odkrycia te otwierają nowe możliwości terapeutyczne.
Przełomowe badanie prowadzone przez naukowców z Weill Cornell Medicine i New York Genome Center dostarczyło bezprecedensowego wglądu w początki i postęp raka pęcherza moczowego. Zespół odkrył, że enzymy przeciwwirusowe, które mutują DNA zarówno komórek prawidłowych, jak i komórek nowotworowych, są kluczowymi promotorami wczesnego rozwoju raka pęcherza moczowego, a potencjalnym źródłem mutacji jest również standardowa chemioterapia.
Naukowcy odkryli również, że nadaktywne geny w obrębie nieprawidłowych kolistych struktur DNA w genach komórek nowotworowych powodują oporność raka pęcherza moczowego na terapię. Odkrycia te dostarczają nowego spojrzenia na biologię raka pęcherza moczowego i wskazują na nowe strategie terapeutyczne w przypadku tego trudnego w leczeniu nowotworu.
Badanie opublikowane niedawno w Naturaskupiający się na głównej postaci raka pęcherza moczowego, raku nabłonka dróg moczowych, który wywodzi się z komórek wyściełających pęcherz, cewkę moczową i rurki odprowadzające mocz z nerek. Naukowcy zbadali złośliwe i przednowotworowe komórki nabłonka dróg moczowych pobrane od tej samej grupy pacjentów w różnych stadiach choroby. Wykorzystali sekwencjonowanie całego genomu i zaawansowane metody obliczeniowe, aby zmapować powszechne mutacje DNA, złożone warianty strukturalne i ich czas.
„Nasze odkrycia definiują nowe podstawowe mechanizmy napędzające ewolucję raka pęcherza moczowego – mechanizmy, na które możemy teraz myśleć za pomocą terapii” – powiedział współautor, dr Bishoy Faltas, członek rodziny Gellertów – lekarz medycyny John P. Leonard, stypendysta w dziedzinie hematologii i onkologii medycznej oraz profesor nadzwyczajny medycyny oraz biologii komórkowej i rozwojowej w Weill Cornell Medicine oraz onkolog w NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center.
Badaniami kierowali także dr Nicolas Robine, dyrektor biologii obliczeniowej w New York Genome Center i dr Olivier Elemento, dyrektor Englander Institute for Precision Medicine oraz profesor fizjologii i biofizyki w Weill Cornell Medicine. . Współpierwszymi autorami byli Duy Nguyen, technik w Faltas Laboratory (obecnie doktorant w Harvard Medical School); William Hooper, bioinformatyk z New York Genome Center; oraz dr Weisi Liu, instruktor w laboratorium Faltas.
Główne cele terapeutyczne stają się przedmiotem zainteresowania
Rak pęcherza moczowego występuje w Stanach Zjednoczonych z częstością około 80 000 przypadków rocznie. Można ją wyleczyć chirurgicznie, jeśli zostanie wykryta wcześnie, ale około 30 procent przypadków diagnozuje się na późniejszych etapach, gdy znacznie trudniej jest skutecznie wyleczyć.
Naukowcy biorący udział w nowym badaniu znaleźli mocne dowody na to, że enzymy APOBEC3 powodują wczesne mutacje, które mogą pomóc w wywołaniu rozwoju tego typu nowotworu. Enzymy te ewoluowały, aby uniemożliwić infekowanie retrowirusów poprzez edycję ich wirusowego DNA, chociaż wiadomo, że czasami mogą mutować własne DNA komórek.
„Dokładna rola mutacji wywołanych APOBEC3 w inicjacji raka nie jest jasna” – powiedział dr Faltas, który jest także dyrektorem ds. badań w Englander Institute for Precision Medicine i członkiem Sandra and Edward Meyer Cancer Center w Medycyna Weilla Cornella. „Odkryliśmy jednak, że mutacje te pojawiają się wcześnie w przypadku raka nabłonka dróg moczowych i występują nawet w tkance nabłonka dróg moczowych przed nowotworem”. W swoim laboratorium dr Faltas koncentruje się na badaniu roli tych mutagennych enzymów w napędzaniu ewolucji raka.
Naukowcy odkryli, że cisplatyna i inne chemioterapie na bazie platyny powodują dalsze wyraźne wybuchy mutacji, z których część prawdopodobnie umożliwia komórkom raka nabłonka dróg moczowych lepsze przeżycie i rozprzestrzenianie się pomimo leczenia.
Trzecim ważnym odkryciem było to, że guzy urotelialne często zawierają złożone rearanżacje DNA, w wyniku których powstają koliste segmenty DNA. Te „pozachromosomalne DNA” (ecDNA) istnieją niezależnie od chromosomów w jądrze komórkowym i czasami mogą zawierać setki kopii genów wzrostu powodujących raka. Naukowcy odkryli, że te zdarzenia ECDNA utrzymują się i stają się bardziej złożone, włączając nowe segmenty DNA po leczeniu, co sugeruje, że powodują one oporność na terapię.
To skłoniło zespół do eksperymentalnego modelowania wersji ecDNA jednego z tych genów, zwanej CCND1, główny regulator cyklu komórkowego w laboratorium. Wyniki tych eksperymentów to potwierdziły CCND1 w tej konfiguracji pozachromosomalnej powoduje oporność na leczenie.
Podsumowując, odkrycia dają znacznie jaśniejszy obraz czynników wywołujących i napędzających raka urotelialnego.
„Tradycyjnie podczas analizy genomów nowotworów stosowaliśmy metody, które analizują tylko niewielką część ich DNA, ale zdaliśmy sobie sprawę, że jest o wiele więcej do odkrycia, jeśli zsekwencjonujemy całe ich DNA i zastosujemy inteligentne metody, aby to ocenić danych” – powiedział dr Elemento. „Myślę, że ta współpraca potwierdza tę strategię”.
Naukowcy z Englander Institute i New York Genome Center planują w przyszłości większe wspólne badania, aby jeszcze głębiej zagłębić się w biologię raka nabłonka dróg moczowych, na przykład poprzez sekwencjonowanie DNA całego genomu wraz z odczytami aktywności genów nie tylko w masowych próbkach nowotworu, ale w poszczególnych guzach komórki.
„Połączenie tych dwóch zestawów informacji na poziomie pojedynczej komórki byłoby niezwykle ważne i interesujące” – stwierdził dr Robine.
Naukowcy planują także zbadać potencjalne zastosowania kliniczne tej pracy. Badacze mają nadzieję, że nowy lek zatwierdzony przez FDA, skierowany przeciwko ERBB2 produkt genowy — białko receptora HER2, występujące również na komórkach nowotworu piersi — będzie szczególnie dobrze działać u pacjentów z rakiem urotelialnym z silnymi objawami ERBB2 ecDNA. Pracują także nad znalezieniem sposobów blokowania tworzenia i utrzymywania się ecDNA.
Odniesienie: „Wzajemne oddziaływanie mutagenezy i ecDNA kształtuje ewolucję raka urotelialnego” Duy D. Nguyen, William F. Hooper, Weisi Liu, Timothy R. Chu, Heather Geiger, Jennifer M. Shelton, Minita Shah, Zoe R. Goldstein, Lara Winterkorn, Adrienne Helland, Michael Sigouros, Jyothi Manohar, Jenna Moyer, Majd Al Assaad, Alissa Semaan, Sandra Cohen, Florencia Madorsky Rowdo, David Wilkes, Mohamed Osman, Rahul R. Singh, Andrea Sboner, Henkel L. Valentine, Phillip Abbosh, Scott T. Tagawa, David M. Nanus, Jones T. Nauseef, Cora N. Sternberg, Ana M. Molina, Douglas Scherr, Giorgio Inghirami, Juan Miguel Mosquera, Olivier Elemento, Nicolas Robine i Bishoy M. Faltas, 9 października 2024 r., Natura.
DOI: 10.1038/s41586-024-07955-3
Badania opisane w tej historii były częściowo wspierane przez Narodowy Instytut Raka i Krajowe Centrum Rozwoju Nauk Translacyjnych, oba będące częścią projektu Narodowe Instytuty Zdrowiapoprzez numery grantów R37CA279737, U01CA260369, UL1TR002384; oraz Departament Obrony Stanów Zjednoczonych w ramach grantu o numerze W81XWH-17-1-0539. Dodatkowego wsparcia udzieliło Konsorcjum Starr Cancer, Instytut Leo & Anne Albert ds. Opieki i Badań nad Rakiem Pęcherza Pęcherza, Program Badań Translacyjnych na Wydziale Patologii i Medycyny Laboratoryjnej w Weill Cornell Medicine oraz Inicjatywa Polyethnic-1000 New York Genome Center .
