Badacze ze Stanford Medicine opracowali nową metodę szczepienia przeciw grypie, która wywołuje silną odpowiedź immunologiczną na wszystkie cztery powszechne podtypy grypy, potencjalnie zwiększając skuteczność szczepionki.
W testach laboratoryjnych z wykorzystaniem organoidów ludzkich migdałków zmodyfikowana szczepionka wykazała obiecujące wyniki w zwalczaniu zarówno szczepów grypy sezonowej, jak i ptasiej. Podejście to obejmuje metodologię łączonych antygenów, która może również chronić przed pojawiającymi się odmianami grypy o potencjale pandemicznym.
Opracowanie innowacyjnej szczepionki przeciw grypie
Naukowcy ze Stanford Medicine opracowali metodę zwiększania skuteczności szczepionek przeciwko grypie sezonowej i potencjalnej ochrony przed pojawiającymi się szczepami grypy o potencjale pandemicznym. Ich podejście, zademonstrowane przy użyciu hodowanej tkanki ludzkich migdałków, zostało opublikowane w czasopiśmie Nauka 19 grudnia.
Sezon grypowy stanowi poważny problem zdrowotny. Każdego roku grypa zabija setki tysięcy ludzi na całym świecie, a miliony hospitalizuje. Szczepionka przeciwko grypie sezonowej pomaga, przygotowując układ odpornościowy do szybszej i silniejszej reakcji. Kluczową częścią tej obrony są przeciwciała – wyspecjalizowane białka, które wiążą się z grypą wirus jak kawałki układanki. Kiedy przeciwciała przyłączają się prawidłowo, blokują przedostawanie się wirusa do naszych komórek i namnażanie się.
Zrozumienie antygenów szczepionkowych
Każda klasyczna szczepionka wykazuje w niezagrażający sposób jedną lub więcej cech biochemicznych lub antygenów pobudzających układ odpornościowy patogenu różnym komórkom układu odpornościowego, których zadaniem jest uważne odnotowywanie i zapamiętywanie poszczególnych antygenów należących do patogenu interesujący – ten, na który celuje szczepionka. Kiedy pojawi się coś prawdziwego, wspomnienie się uruchomi i pobudzi uśpione komórki odpornościowe do podskoczenia, napompowania i zgaszenia światła szkodnika – najlepiej zanim będzie on mógł zaatakować jakiekolwiek komórki.
Projekt i skuteczność szczepionki
Wirus grypy jest usiany molekularnymi haczykami, których używa do przyczepiania się do wrażliwych komórek w drogach oddechowych i płucach. Ta haczykowata cząsteczka, zwana hemaglutyniną, jest głównym antygenem szczepionki przeciw grypie.
Standardowa szczepionka przeciw grypie zawiera mieszankę czterech wersji hemaglutyniny – po jednej dla każdego z czterech powszechnie krążących podtypów grypy. Celem jest ochrona nas przed którymkolwiek z tych podtypów, który ostatecznie przedostanie się przez nasze nozdrza i zadomowi się w drogach oddechowych.
Skuteczność szczepionki nie jest jednak tak wysoka, jak mogłaby być. W ostatnich latach jego skuteczność wahała się od około 20% do 80%, powiedział dr Mark Davis, profesor mikrobiologii i immunologii oraz profesor immunologii rodziny Burt i Marion Avery.
Dzieje się tak głównie dlatego, że wiele zaszczepionych osób nie wytwarza wystarczającej ilości przeciwciał przeciwko co najmniej jednemu z podtypów występujących w szczepionce, powiedział Davis, główny autor badania. Głównym autorem jest dr Vamsee Mallajosyula, pracownik naukowy zajmujący się badaniami podstawowymi w laboratorium Davisa.
Co dziwne, większość z nas rozwija silną odpowiedź przeciwciał tylko na jeden z nich, powiedział Davis. Ale on i jego koledzy odkryli, dlaczego tak się dzieje i znaleźli sposób, aby zmusić nasz układ odpornościowy do wytworzenia silnej odpowiedzi przeciwciał przeciwko wszystkim czterem podtypom. Może to mieć ogromne znaczenie w zakresie zdolności szczepionki do ochrony przed nawet łagodnymi konsekwencjami infekcji grypą, nie mówiąc już o poważniejszych.
Badanie mechanizmów odpowiedzi immunologicznej
Powszechnie uważa się, że reakcje odpornościowe poszczególnych osób są częściowo skutkiem tego, co immunolodzy z przymrużeniem oka nazywają „pierwotnym grzechem antygenowym” – stwierdził Davis. „Chodzi o to, że nasz pierwszy kontakt z infekcją grypową predysponuje nas do wystąpienia reakcji na dowolny podtyp, do którego należał zakażający wirus. Późniejsze narażenie na grypę, niezależnie od tego, który podtyp wirusa nas teraz atakuje, wywoła preferowaną lub nawet wyłączną reakcję na ten pierwszy podtyp”. Uważano, że z immunologicznego punktu widzenia jesteśmy naznaczeni przez to pierwsze spotkanie, niezależnie od tego, który podtyp nas teraz dręczy.
Ale to nieprawda. Analiza przeprowadzona przez Mallajosyulę wykazała, że to głównie nasze geny, a nie nasza pierwsza ekspozycja, pobudzają nasz układ odpornościowy do wytworzenia odpowiedzi przeciwciał przeciwko jednemu z czterech podtypów szczepionki przeciw grypie. Mallajosyula odkrył tę nierówną odpowiedź immunologiczną na różne podtypy grypy (co immunolodzy nazywają „błędem podtypowym”) u większości ludzi, w tym u 77% bliźniąt jednojajowych i 73% noworodków, które nie miały wcześniej kontaktu z wirusem grypy ani szczepionką za to.
Grupa Davisa znalazła sposób na oszukanie naszego układu odpornościowego, aby zwrócił uwagę na wszystkie cztery podtypy występujące w szczepionce. Oto jak to działa.
Przezwyciężanie tendencji do podtypów w szczepionkach
Limfocyty B – komórki odpornościowe, które służą jako fabryki przeciwciał w naszym organizmie – bardzo wybrednie wybierają, jakie przeciwciała wytwarzają. Pojedyncza komórka B będzie produkować tylko jedną gatunek przeciwciała pasującego do zaledwie jednego lub kilku kształtów antygenowych. Ta komórka B jest równie wybredna, jeśli chodzi o antygen, na który zwróci uwagę: to znaczy dokładnie na antygen, do którego przylegają przeciwciała komórki B. Kiedy pojawia się ten antygen, limfocyt B rozpoznaje go i pożera.
To krok pierwszy.
Następnie limfocyt B tnie antygen na maleńkie paski zwane peptydami, które wyświetla na swojej powierzchni w celu kontroli przez poruszające się komórki odpornościowe zwane pomocniczymi komórkami T, których dalsze usługi stymulujące mają kluczowe znaczenie dla przekształcenia antygenu w antygen.wyświetlanie Komórki B w przeciwciało-wypluwanie Komórki B.
Pomocnicze komórki T są tak samo wybredne jak komórki B. Pomocnicza komórka T posypie swoim pyłem gwiezdnym tylko komórki B wykazujące peptydy pochodzące z antygenu, na które konkretna komórka T ma reagować – i nawet wtedy tylko wtedy, gdy peptyd ten zostanie uchwycony przez jedną z pasujących molekularnych szkatułek, które komórki B wytwarzają w niezliczone odmiany.
Ale różne peptydy wymagają różnych szkatułek na biżuterię. W zależności od szczęścia w losowaniu genetycznym, repertuar wyspecjalizowanych szkatułek na biżuterię różni się w zależności od osoby, przez co wielu z nas ma mnóstwo pudełek pasujących do peptydów z hemaglutyniny jednego podtypu grypy, ale znacznie mniej tych, które zawierają pasują do peptydów innego podtypu grypy.
W standardowym preparacie szczepionki przeciw grypie cztery antygeny odpowiadające czterem powszechnym podtypom są dostarczane w postaci oddzielnych cząstek w mieszaninie. Aby przezwyciężyć błąd związany z podtypami, Davis, Mallajosyula i ich współpracownicy połączyli ze sobą wszystkie cztery antygeny. Opracowali szczepionkę, w której cztery odmiany hemaglutyniny są chemicznie połączone na rusztowaniu macierzy molekularnej. W ten sposób każda komórka B, która rozpoznaje i zaczyna przyjmować jeden lub drugi z czterech typów hemaglutyniny zawartych w szczepionce, w końcu pożre całą macierz i wyświetli fragmenty wszystkich czterech antygenów na jej powierzchni, przekonując układ odpornościowy do zareagowania na wszystkie pomimo predyspozycje, aby nie.
Zmuszanie limfocytów B do „jedzenia brokułów” – internalizacji wszystkich czterech podtypów hemaglutyniny zamiast tylko tego, który smakuje najlepiej – skutecznie zwielokrotnia liczbę limfocytów B prezentujących na swojej powierzchni peptydy pochodzące od hemaglutyniny z każdego podtypu, choć wciąż w proporcji zaburzonej przez nierówne zapasy cząsteczek klejnotów w komórkach B.
To z kolei sprawia, że pomocnicze limfocyty T znacznie częściej natkną się na próbkę antygenu, którego uwielbiają nienawidzić. Rozpalają się, zaczynają się gorączkowo rozmnażać, rozgałęziają się w pogoni za dowolnymi komórkami B wykazującymi ten antygen i pobudzają w nich produkcję przeciwciał. Te wybrane komórki B również namnażają się, czego kulminacją jest masowa produkcja przeciwciał, które prawdopodobnie zatrzymają wirusa grypy – niezależnie od jego podtypu.
Testowanie nowej szczepionki
Davis, Mallajosyula i ich współpracownicy przetestowali konstrukt szczepionki składający się z czterech antygenów, umieszczając go w hodowlach zawierających ludzkie organoidy migdałków — żywą tkankę limfatyczną pochodzącą z migdałków pobranych od pacjentów z zapaleniem migdałków, a następnie zdezagregowaną. W naczyniu laboratoryjnym tkanka spontanicznie odtwarza się w małe kuleczki migdałków, z których każda jest „mini-ja”, która działa jak węzeł chłonny – idealne środowisko do wytwarzania przeciwciał.
Rzeczywiście, limfocyty B w tych organoidach, które rozpoznały którąkolwiek z czterech połączonych cząsteczek hemaglutyniny, połknęły całą macierz i potencjalnie wykazywały fragmenty wszystkich czterech podtypów, rekrutując w ten sposób znacznie więcej pomocniczych limfocytów T, aby rozpocząć ich aktywację. W rezultacie uzyskano stałą odpowiedź przeciwciał na wszystkie cztery szczepy grypy.
Radzenie sobie z potencjałem pandemii
Istnieją poważne obawy dotyczące szczepu wirusa, który może wywołać kolejną wyniszczającą pandemię: mianowicie ptasią grypę, którą niedawno wykryto w ściekach i mleku w Kalifornii, Teksasie i innych częściach Stanów Zjednoczonych. Chociaż tego typu grypa nie może jeszcze łatwo przenosić się między ludźmi, może mutować, aby uzyskać tę zdolność, w związku z czym uważa się ją za poważne ryzyko w przyszłości.
Naukowcy wykazali ponadto, że mogliby znacząco zwiększyć odpowiedź przeciwciał na ptasią grypę poprzez zaszczepienie organoidów migdałków konstruktem składającym się z pięciu antygenów łączących cztery antygeny sezonowe z hemaglutyniną ptasiej grypy, zamiast uzyskać letnią reakcję po szczepieniu samym hemaglutyninę ptasiej grypy lub połączenie jej z czterema antygenami sezonowymi w różnych konstruktach.
„Pokonanie w ten sposób tendencji do podtypów może prowadzić do znacznie skuteczniejszej szczepionki przeciw grypie, obejmującej nawet szczepy odpowiedzialne za ptasią grypę” – powiedział Davis. „Ptasia grypa może najprawdopodobniej wywołać kolejną pandemię wirusową”.
Więcej informacji na temat tych badań można znaleźć w artykule Odblokowanie kodu genetycznego w celu doładowania szczepionek przeciw grypie.
Odniesienie: „Łączenie antygenów z wielu podtypów grypy może poszerzyć odpowiedź przeciwciał i komórek T” autorstwa Vamsee Mallajosyula, Saborni Chakraborty, Elsa Sola, Ryan Furuichi Fong, Vishnu Shankar, Fei Gao, Allison R. Burrell, Neha Gupta, Lisa E. Wagar , Paul S. Mischel, Robson Capasso, Mary A. Staat, Yueh-Hsiu Chien, Cornelia L. Dekker, Taia T. Wang i Mark M. Davis, 19 grudnia 2024 r., Nauka.
DOI: 10.1126/science.adi2396
Wkład w badania wnieśli naukowcy z College of Medicine Uniwersytetu Cincinnati.
Davis i Mallajosyula są współtwórcami patentu złożonego przez Biuro Licencjonowania Technologii Stanforda w związku z własnością intelektualną związaną z ich metodologią dotyczącą sprzężonych antygenów.
Badanie zostało sfinansowane przez Narodowe Instytuty Zdrowia (granty 5U19AI090019, 5U19AI057229, 5U01AI144673, 75N93019C00051 i U01AI144616) oraz Instytut Medyczny Howarda Hughesa.
