Nowa cząsteczka oparta na przeciwciałach lamy może przeciwdziałać działaniu opioidów, zapobiegając wiązaniu się leków z receptorami mózgu, a tym samym rozwiązując problemy związane z uzależnieniami i przedawkowaniem.
Leki opioidowe są wysoce skutecznymi lekami przeciwbólowymi, ale wiążą się ze znacznym ryzykiem, w tym działaniami niepożądanymi, od zawrotów głowy po zagrażającą życiu depresję oddechową. Niewłaściwe używanie tych leków jest przyczyną prawie pół miliona zgonów rocznie na całym świecie. Naukowcy z Uniwersytetu Genewskiego (UNIGE) zidentyfikowali cząsteczkę nazwaną nanociałem NbE, która silnie i trwale wiąże się z tymi samymi receptorami komórkowymi co opioidy, skutecznie blokując ich działanie. Zespół opracował także jeszcze mniejsze cząsteczki, które zachowują te właściwości, co potencjalnie oferuje znacznie skuteczniejsze środki niż obecne metody ograniczania niepożądanych skutków opioidów. O odkryciach tych poinformowano w czasopiśmie Komunikacja przyrodnicza.
Kryzys opioidowy
Opioidy, do których zaliczają się leki takie jak morfina, fentanyli tramadol to silne leki przeciwbólowe, które również wywołują euforię poprzez interakcję z komórkami nerwowymi mózgu. Ich silnie uzależniający charakter i poważne skutki uboczne stwarzają poważne ryzyko dla zdrowia. Niewłaściwe używanie zarówno naturalnych, jak i syntetycznych opioidów sprawiło, że stały się one najbardziej śmiercionośnymi narkotykami w Stanach Zjednoczonych, a kryzys rozszerzył się obecnie na Europę.
„Nasze nowe cząsteczki mają potencjał do odwrócenia lub ograniczenia szkodliwych skutków ubocznych opioidów”.
„Musimy pilnie opracować nowe cząsteczki, aby lepiej łagodzić skutki uboczne u pacjentów i zarządzać ryzykiem przedawkowania opioidów” – wyjaśnia Miriam Stoeber, profesor nadzwyczajny w Katedrze Fizjologii Komórki i Metabolizmu na Wydziale Lekarskim UNIGE, która zainicjowała i koordynował projekt. „Aby zrozumieć, jak działa cząsteczka, musimy wiedzieć, jak wpływa ona na komórki mózgowe. W naszym badaniu wykorzystaliśmy maleńkie naturalne białka pochodzące z przeciwciał lamy, zwane nanociałami, zaprojektowane tak, aby wiązać się swoiście z docelowym receptorem na powierzchni komórki”.
Ulepszone wiązanie i blokowanie przez Nanociało NbE
Naukowcy z UNIGE odkryli, że NbE, jedno z badanych nanociał, ma wyjątkową zdolność do tak ścisłego i trwałego wiązania się ze specyficznymi receptorami opioidowymi, że zapobiega wiązaniu się opioidów z tymi samymi receptorami, blokując w ten sposób działanie leku. „Aby określić, w jaki sposób NbE wiąże się ze swoim celem, zastosowaliśmy metody biologii strukturalnej o wysokiej rozdzielczości, dzięki nowemu Centrum Obrazowania Dubochet” – opisuje Andreas Boland, adiunkt w Zakładzie Biologii Molekularnej i Komórkowej na Wydziale Naukowym UNIGE oraz współostatni autor badania.
„Zidentyfikowaliśmy unikalny tryb wiązania, w którym tylko niewielka część nanociała jest odpowiedzialna za prawidłową selektywność receptora. Dokładna wiedza, która część nanociała jest zagrożona, pozwala nam wyobrazić sobie nowe sposoby wywoływania takich samych efektów za pomocą środków farmaceutycznych”.
Rozwój mniejszych, bardziej efektywnych cząsteczek
Chociaż nanociał są znacznie mniejsze od przeciwciał, pozostają dość duże. Mogą być kosztowne w produkcji i mogą nie docierać w pełni do tkanki docelowej w organizmie. We współpracy z zespołem prof. Stevena Balleta z Uniwersytetu w Brukseli zespół badawczy UNIGE zsyntetyzował in vitro zestaw jeszcze mniejszych cząsteczek naśladujących kluczową część NbE odpowiedzialną za wybrane wiązanie z receptorami opioidowymi.
„Dzięki trwałemu blokowaniu receptorów opioidowych nasze nowe cząsteczki mogą potencjalnie odwrócić lub zmniejszyć szkodliwe skutki uboczne opioidów. W przypadku przedawkowania mogłyby one stanowić lepszą i trwalszą opcję niż obecnie stosowany nalokson. Teraz udoskonalimy ich strukturę, aby jeszcze bardziej poprawić ich skuteczność i ułatwić ich dostarczanie do docelowych komórek nerwowych w mózgu” – podsumowuje Miriam Stoeber.
Odniesienie: „Strukturalne podstawy ukierunkowania receptora μ-opioidowego przez antagonistę nanociała” autorstwa Jun Yu, Amit Kumar, Xuefeng Zhang, Charlotte Martin, Kevin Van holsbeeck, Pierre Raia, Antoine Koehl, Toon Laeremans, Jan Steyaert, Aashish Manglik, Steven Ballet , Andreas Boland i Miriam Stoeber, 9 października 2024 r., Komunikacja przyrodnicza.
DOI: 10.1038/s41467-024-52947-6
