Naukowcy odkryli strukturę krystaliczną alternatywy DNA konfiguracja w insulina genu, dostarczając wglądu w jego rolę w cukrzycy.
Ten przełom w krystalografii może utorować drogę celowanym terapiom cukrzycy poprzez zrozumienie kształtów DNA i manipulowanie nimi.
Alternatywne struktury DNA
Zespół badawczy kierowany przez UCL odkrył pierwszą strukturę krystaliczną o alternatywnym kształcie DNA z genu insuliny.
Powszechnie przyjmuje się, że DNA składa się z dwóch nici owijających się wokół siebie, zwanych podwójną helisą, ale możliwa jest zmiana kształtu i struktury DNA. Nowe badanie, opublikowane w Komunikacja przyrodniczaujawnia szczegóły struktury typu DNA zwanego i-motif poprzez jego pierwszą krystalizację.
Wnioski z badań DNA i-Motif
Współprzewodnicząca autorka, dr Zoë Waller (Szkoła Farmaceutyczna UCL), powiedziała: „DNA to nasz materiał genetyczny, a jego struktura zwykle wygląda trochę jak skręcona drabina zwana podwójną helisą. Ten kształt jest ikoniczny, ale istnieją alternatywne struktury DNA i uważa się, że potencjalnie odgrywają rolę w rozwoju chorób genetycznych, takich jak cukrzyca czy rak”.
Naukowcy skupili się na DNA i-motif, które ma blokującą strukturę przypominającą węzeł, a jego odkrycie w żywych komórkach ludzkich potwierdzono dopiero w 2018 roku.
Dr Waller powiedziała: „Wcześniej było wiadomo, że w genie insuliny znajduje się region DNA, który może składać się w alternatywne struktury i kształty DNA. Wiadomo było również, że ten region DNA jest różny u różnych ludzi. Nasza praca pokazuje, że te różne warianty po kolei składają się na różne kształty DNA”.
Zaawansowane techniki krystalizacji DNA
Naukowcy zastosowali technikę krystalograficzną polegającą na zatężaniu roztworu zawierającego DNA, co umożliwia utworzenie kryształów, co dla badaczy jest ważną metodą sprawdzania struktury DNA za pomocą krystalografii rentgenowskiej.
Dr Waller wyjaśnił: „Udało nam się wykrystalizować czteroniciową strukturę DNA, zwaną „i-motywem”. Nasze kryształy pozwoliły nam dokładnie określić, jak wygląda struktura tego DNA za pomocą promieni rentgenowskich. To ujawniło, że pewne sekwencje DNA wchodzą w specjalne, dodatkowe interakcje, które pomagają im łatwiej tworzyć alternatywne struktury DNA”.
Implikacje dla leczenia cukrzycy i projektowania leków
Zespół badawczy wykazał, że różne warianty sekwencji genu insuliny tworzą różne struktury DNA, co z kolei może wpływać na włączenie lub wyłączenie insuliny.
Wykazując, jak kształt DNA może wpływać na funkcję genu insuliny, o którym już wiadomo, że ma kluczowe znaczenie w leczeniu cukrzycy, mają nadzieję, że ich odkrycia mogą pomóc w przyszłych badaniach nad leczeniem cukrzycy. Opracowana przez naukowców struktura krystaliczna może umożliwić wykorzystanie obliczeniowego odkrywania leków do ukierunkowania motywów i z genu insuliny, ponieważ gdy naukowcy znają konkretny kształt 3D, mogą cyfrowo projektować cząsteczki i modelować je, aby sprawdzić, czy będą pasować . Naukowcy mogą następnie opracowywać nowe leki przy użyciu określonych substancji chemicznych, wiedząc, które z nich najlepiej odpowiadają docelowemu celowi leku – jest to proces zwany racjonalnym projektowaniem.
Naukowcy twierdzą, że jako pierwsza tego typu struktura krystaliczna sprawdzi się także jako model dla innych celów w genomie, poza genem insuliny, które tworzą ten kształt DNA.
Dr Waller dodała: „To badanie oznacza, że teraz możemy wykorzystać kształt DNA do zaprojektowania cząsteczek wiążących te struktury, które można przekształcić w leki i potencjalnie leki”.
Odniesienie: „Structural wgląd w struktury DNA i-motif w sekwencjach z regionu polimorficznego połączonego z insuliną” Dilek Guneri, Effrosyni Alexandrou, Kamel El Omari, Zuzana Dvořáková, Rupesh V. Chikhale, Daniel TS Pike, Christopher A. Waudby, Christopher J. Morris, Shozeb Haider, Gary N. Parkinson i Zoë AE Waller, 20 sierpnia 2024 r., Komunikacja przyrodnicza.
DOI: 10.1038/s41467-024-50553-0
Badanie zostało sfinansowane przez Diabetes UK.
Szkoła Farmacji UCL ma długą historię charakteryzowania alternatywnych struktur DNA, od pierwszej struktury krystalicznej o innej strukturze DNA zwanej kwadrupleksem G w badaniu z 2011 r. aż do wykazania w 2018 r., że ludzki telomer może tworzyć połączenia.
