Inhibitory IDO1, leki pierwotnie skierowane przeciwko nowotworom, wykazują potencjał leczniczy Alzheimera poprzez poprawę metabolizmu mózgu. Może to prowadzić do terapii, które nie tylko leczą, ale potencjalnie odwracają pewne aspekty chorób neurodegeneracyjnych.
Leki na raka i badania nad chorobą Alzheimera
Według niedawnego badania przeprowadzonego przez naukowców z Penn State, Uniwersytetu Stanforda i międzynarodowego zespołu współpracowników, rodzaj leku opracowanego do leczenia raka może okazać się obiecujący jako nowa metoda leczenia chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera.
Naukowcy odkryli, że blokując specyficzny enzym zwany indoloamino-2,3-dioksygenazą 1, w skrócie IDO1, mogą uratować pamięć i funkcjonowanie mózgu w modelach naśladujących chorobę Alzheimera. Odkrycia, opublikowane dzisiaj (22 sierpnia) w czasopiśmie Science, sugerują, że inhibitory IDO1 opracowywane obecnie do leczenia wielu typów nowotworów, w tym czerniaka, białaczki i raka piersi, mogłyby znaleźć zastosowanie w leczeniu wczesnych stadiów chorób neurodegeneracyjnych. choroby — po raz pierwszy w przypadku schorzeń przewlekłych, na które brakuje leczenia zapobiegawczego.
Inhibitory IDO1: nowa nadzieja dla chorób neurodegeneracyjnych
„Pokazujemy, że inhibitory IDO1, które już znajdują się w repertuarze leków opracowywanych do leczenia raka, mają duży potencjał w zakresie ukierunkowania i leczenia choroby Alzheimera” – powiedziała Melanie McReynolds, Dorothy Foehr Huck i J. Lloyd Huck Early Career Katedra biochemii i biologii molekularnej w Penn State oraz współautorka artykułu. „W szerszym kontekście starzenia się, pogorszenie stanu neurologicznego jest jednym z głównych czynników uniemożliwiających starzenie się w lepszym zdrowiu. Korzyści ze zrozumienia i leczenia zaburzeń metabolicznych w zaburzeniach neurologicznych będą miały wpływ nie tylko na osoby, u których zdiagnozowano zaburzenia neurologiczne, ale także na nasze rodziny, społeczeństwo i całą gospodarkę”.
Choroba Alzheimera jest najczęstszym typem demencji i jest to ogólny termin odnoszący się do wszystkich chorób neurodegeneracyjnych związanych z wiekiem, wyjaśnił McReynolds. Według danych szacunkowych w 2023 r. aż 6,7 mln Amerykanów cierpiało na chorobę Alzheimera. Centra Kontroli i Zapobiegania Chorobomi oczekuje się, że do roku 2060 jego częstość występowania potroi się.
Ukierunkowanie metabolizmu mózgu w celu zwalczania choroby Alzheimera
„Hamowanie tego enzymu, szczególnie za pomocą związków, które były wcześniej badane w badaniach klinicznych nad rakiem na ludziach, może być dużym krokiem naprzód w znalezieniu sposobów ochrony naszych mózgów przed uszkodzeniami powodowanymi przez starzenie się i neurodegenerację” – powiedziała Katrin Andreasson, Edward F. oraz Irene Pimley, profesor neurologii i nauk neurologicznych w Szkole Medycznej Uniwersytetu Stanforda oraz główna autorka badania.
Choroba Alzheimera wpływa na części mózgu kontrolujące myślenie, pamięć i język, co jest skutkiem postępującej i nieodwracalnej utraty synaps i obwodów nerwowych. W miarę postępu choroby objawy mogą się nasilać – od łagodnej utraty pamięci do utraty zdolności komunikowania się i reagowania na otoczenie. Obecne metody leczenia tej choroby skupiają się na opanowaniu objawów i spowolnieniu postępu poprzez ukierunkowanie na gromadzenie się płytek amyloidowych i tau w mózgu, ale nie ma zatwierdzonych metod leczenia pozwalających na zwalczanie początku choroby, powiedział McReynolds.
Nowatorskie podejścia w badaniach nad chorobą Alzheimera z wykorzystaniem hamowania IDO1
„Naukowcy skupiali się na dalszych skutkach tego, co uważamy za problem ze sposobem zasilania mózgu” – powiedziała Praveena Prasad, doktorantka w Penn State i współautorka artykułu. „Obecnie dostępne terapie mają na celu usunięcie peptydów, które prawdopodobnie są wynikiem większego problemu, na który możemy się zdecydować, zanim peptydy zaczną tworzyć płytki. Pokazujemy, że ukierunkowując metabolizm mózgu, możemy nie tylko spowolnić, ale i odwrócić postęp tej choroby”.
Korzystając z modeli przedklinicznych – modeli komórkowych in vitro z białkami amyloidu i tau, modeli myszy in vivo oraz komórek ludzkich in vitro od pacjentów z chorobą Alzheimera – naukowcy wykazali, że zatrzymanie IDO1 pomaga przywrócić prawidłowy metabolizm glukozy w astrocytach, komórkach mózgowych w kształcie gwiazdy, które zapewniają wsparcie metaboliczne neuronów.
Odkrywanie interwencji metabolicznych w schorzeniach neurodegeneracyjnych
IDO1 to enzym rozkładający tryptofan – tę samą cząsteczkę występującą w indyku, która może powodować senność – do związku zwanego kinureniną. Wytwarzanie kinureniny w organizmie stanowi pierwszą część reakcji łańcuchowej znanej jako szlak kinureninowy, w skrócie KP, która odgrywa kluczową rolę w dostarczaniu przez organizm energii komórkowej do mózgu. Naukowcy odkryli, że gdy IDO1 wytwarza zbyt dużo kinureniny, zmniejsza metabolizm glukozy w astrocytach, niezbędny do zasilania neuronów. Po stłumieniu IDO1 wsparcie metaboliczne dla neuronów wzrosło i przywróciło ich zdolność do funkcjonowania.
Naukowcy przeprowadzili badanie w kilku modelach patologii Alzheimera, mianowicie akumulacji amyloidu lub tau, i odkryli, że ochronne działanie blokowania IDO1 dotyczy także tych dwóch różnych patologii. Ich odkrycia sugerują, że IDO1 może mieć również znaczenie w przypadku chorób towarzyszących innym typom patologii, takich jak otępienie spowodowane chorobą Parkinsona, a także szerokiego spektrum postępujących zaburzeń neurodegeneracyjnych zwanych tauopatiami, wyjaśnił Paras Minhas, obecny rezydent Memorial Sloan Kettering Cancer Center, który zdobył uzyskała łączny stopień medyczny i doktora nauk o neurologii w Stanford School of Medicine i jest pierwszą autorką tej pracy
„Mózg jest w dużym stopniu zależny od glukozy, która napędza wiele procesów, więc utrata zdolności do efektywnego wykorzystania glukozy do metabolizmu i produkcji energii może spowodować pogorszenie metabolizmu, a w szczególności pogorszenie funkcji poznawczych” – powiedział Minhas. „Dzięki tej współpracy byliśmy w stanie dokładnie zwizualizować wpływ neurodegeneracji na metabolizm mózgu”.
Więcej informacji na temat tych badań można znaleźć w artykule Stanford odwraca pogorszenie funkcji poznawczych w chorobie Alzheimera za pomocą leku wpływającego na metabolizm mózgu.
Odniesienie: „Przywrócenie metabolizmu glukozy w hipokampie ratuje funkcje poznawcze w patologiach choroby Alzheimera” autorstwa: Paras S. Minhas, Jeffrey R. Jones, Amira Latif-Hernandez, Yuki Sugiura, Aarooran S. Durairaj, Qian Wang, Siddhita D. Mhatre, Takeshi Uenaka, Joshua Crapser, Travis Conley, Hannah Ennerfelt, Yoo Jin Jung, Ling Liu, Praveena Prasad, Brenita C. Jenkins, Yeonglong Albert Ay, Matthew Matrongolo, Ryan Goodman, Traci Newmeyer, Kelly Heard, Austin Kang, Edward N. Wilson, Tao Yang, Erik M. Ullian, Geidy E. Serrano, Thomas G. Beach, Marius Wernig, Joshua D. Rabinowitz, Makoto Suematsu, Frank M. Longo, Melanie R. McReynolds, Fred H. Gage i Katrin I. Andreasson, 23 sierpnia 2024 r., Nauka.
DOI: 10.1126/science.abm6131
Drugą autorką z Penn State jest kierownik laboratorium Brenita Jenkins. Inni współautorzy to Amira Latif-Hernandez, Aarooran S. Durairaj, Qian Wang, Siddhita D. Mhatre, Travis Conley, Hannah Ennerfelt, Yoo Jin Jung, Edward N. Wilson, Frank M. Longo, Takeshi Uenaka i Marius Wernig ze Stanfordu Uniwersytet; Jeffrey R. Jones, Ryan Goodman, Traci Newmeyer, Kelly Heard, Austin Kang i Fred H. Gage z Instytutu Studiów Biologicznych Salka; Yuki Sugiura i Makoto Suematsu z Uniwersytetu Keio; Ling Liu i Joshua D. Rabinowitz z Uniwersytet Princeton; Erik M. Ullian z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Francisco; Geidy E. Serrano i Thomas G. Beach z Instytutu Badań nad Zdrowiem Banner Sun.
Instytut Medyczny Howarda Hughesa im. Hanny H. Gray Fellows Program Faza wydziałowa oraz fundusz powitalny Burroughs PDEP Przejście na wydział sfinansowały aspekty tej pracy ze stanu Penn State.
