Transpozony, w szczególności elementy LINE-1, wcześniej uważane za pasożyty genomowe, odgrywają kluczową rolę we wczesnym rozwoju człowieka poprzez regulację ekspresji genów i zapewnienie postępu embrionalnego.
Odkrycia te podważają naszą wiedzę na temat transpozonów, podkreślając ich kluczowe znaczenie na etapach rozwojowych i potencjalne implikacje dla medycyny regeneracyjnej i leczenia chorób.
Odsłonięcie roli transpozonów w rozwoju człowieka
Badacze z firmy Sinai Health odkryli, że krytyczne przejście we wczesnym rozwoju człowieka jest regulowane nie przez nasze własne geny, ale przez DNA elementy zwane transpozonami, które mogą przemieszczać się po genomie.
To niezwykłe odkrycie podważa naszą wcześniejszą wiedzę na temat tych nieuchwytnych segmentów DNA, rzucając światło na ich wpływ na rozwój człowieka i choroby.
Nowe podejście do transpozonów: od pasożytów do obrońców
„Ludzie mają tendencję do myślenia o transpozonach jak o wirusach, które porywają nasze komórki wyłącznie w celu namnażania się” – mówi starszy współautor badania, dr Miguel Ramalho-Santos, starszy badacz w Instytucie Badawczym Lunenfeld-Tanenbaum (LTRI). , część Sinai Health i profesor na Wydziale Genetyki Molekularnej na Uniwersytecie w Toronto.
„Ale tutaj odkryliśmy, że te elementy nie są zwykłymi pasożytami genomowymi, ale są niezbędne do wczesnego rozwoju” – powiedział dr Ramalho-Santos, kierujący badaniami Canada 150 Research Chair w dziedzinie epigenetyki rozwojowej.
Zasadnicza rola LINE-1 w embriogenezie
Wyniki ich badania opublikowano dzisiaj (15 października) w czasopiśmie Komórka Rozwojowawskazuje, że elementy transpozycyjne mają kluczowe znaczenie dla zapewnienia normalnego rozwoju ludzkich komórek embrionalnych na wczesnym etapie rozwoju, a nie cofania się w czasie.
Naukowcy skupili się na elementach transpozycyjnych znanych jako LINE-1, czyli na długo przeplatanym elemencie jądrowym-1. W przeciwieństwie do naszych własnych genów, które stanowią mniej niż 2% naszego genomu, elementy LINE-1 stanowią oszałamiające 20% materiału genetycznego w naszych komórkach. Niektóre elementy LINE-1 mogą ulegać amplifikacji i przemieszczaniu się po genomie, umieszczając się w nowych lokalizacjach. Ponieważ rozprzestrzeniają się z własnej woli w sposób, który może zakłócić normalne funkcje genów, dzięki temu zyskały przydomek „samolubnego DNA”.
Kwestionowanie koncepcji „samolubnego DNA”.
Przez lata naukowcy uważali, że pierwiastki te są w większości szkodliwe, czasami sieją spustoszenie w genomie i przyczyniają się do różnych chorób, od hemofilii po zaburzenia neurologiczne i nowotwory.
Doktor Juan Zhang, starszy współautor i doktorant, który kierował badaniami, początkowo uznał za intrygujące, że LINE-1 RNA komunikatów jest mnóstwo we wczesnym zarodku. Cząsteczki informacyjne RNA są transkrybowane z aktywnych części genomu, co wskazuje, że elementy LINE-1 są włączane na tych krytycznych wczesnych etapach.
Istotna funkcja LINE-1 we wczesnym rozwoju
„Jeśli transpozony są złe i niebezpieczne, dlaczego widzimy je aktywne we wczesnym zarodku? To zarodek, który dopiero zaczyna się formować. Wszelkie niebezpieczne insercje w genomie na tym etapie będą rozprzestrzeniać się przez resztę rozwoju jednostki” – powiedział dr Zhang.
Kiedy dr Zhang zahamował ekspresję LINE-1 w hodowanych ludzkich embrionalnych komórkach macierzystych (ESC), nastąpiło odwrócenie tej sytuacji, co doprowadziło je do bardziej prymitywnego stadium 8-komórkowego. W tym momencie każda z ośmiu komórek jest identyczna i totipotencjalna, zdolna do rozwinięcia się zarówno w zarodek, jak i łożysko. Jednak po tym etapie, chociaż ESC mogą nadal tworzyć wszystkie komórki płodu, ich zdolność do uczestniczenia w łożysku, przez które zarodek otrzymuje składniki odżywcze od matki, staje się coraz mniejsza.
Nieoczekiwany wkład LINE-1 w rozwój embrionalny
Dalsze eksperymenty wykazały, że cząsteczki komunikatu LINE-1 działają jak rusztowanie organizujące DNA w przestrzeni 3D jądra komórkowego. Pomagają przenieść chromosom 19 – miejsce, w którym znajdują się geny kluczowe dla stadium 8-komórkowego – do obszaru jądra wyciszającego geny, zapewniając, że zarodek może przejść do kolejnych stadiów bez zakłóceń.
„Pokazujemy, że LINE-1 reguluje ekspresję genów w kluczowym momencie zwrotnym, w którym zarodek zaczyna specjalizować swoje komórki do różnych funkcji. Nasze wyniki wskazują, że nie jest to przypadkowe zdarzenie, ale istotny mechanizm ewolucyjny” – powiedział dr Zhang.
Rola LINE-1 poza skokami genetycznymi
Co więcej, ta nowa rola elementów LINE-1 odbiega od ich typowego zachowania polegającego na przeskakiwaniu do nowych lokalizacji genomowych i powodowaniu w ten sposób potencjalnie szkodliwych mutacji. Zamiast tego, w tym krytycznym kontekście, elementy LINE-1 sprzyjają wyłącznie postępowi rozwojowemu, co jest wyjątkowym działaniem, które podkreśla ich znaczenie we wczesnym rozwoju człowieka.
Te podstawowe badania mają ważne implikacje dla leczenia niepłodności i wykorzystania komórek macierzystych w medycynie regeneracyjnej. Co więcej, praca ta odkrywa nowe role LINE1, które można teraz zbadać w kontekście chorób, w których jest on powiązany, od zaburzeń neurologicznych po raka.
Pionierskie badania nad elementami genomu
Dr Anne-Claude Gingras, dyrektor LTRI i wiceprezes ds. badań w Sinai Health, powiedziała: „To badanie podkreśla, jak wiele jeszcze można się dowiedzieć, nie tylko o rozwoju człowieka, ale także o tych tajemniczych elementach genomu, których rola jest tylko zaczynają się pojawiać. Gratuluję moim kolegom odkrycia nowych możliwości dzięki temu fascynującemu wglądowi w biologię człowieka i z niecierpliwością czekam na dalsze odkrycia w miarę kontynuowania pracy”.
Odniesienie: „LINE1 i PRC2 kontrolują organizację jąderkową i represję stanu 8C w ludzkich ESC” 15 października 2024 r., Komórka Rozwojowa.
Badania te były wspierane przez fundusze Kanadyjskiego Instytutu Badań nad Zdrowiem, fundację charytatywną Great Gulf Homes oraz inicjatywę Medicine Design na Uniwersytecie w Toronto.
