Naukowcy odkryli, że celowanie w klasę białek modyfikowanych cukrem usprawnia naprawę komórek, przywraca utracone neurony i odwraca zmiany komórkowe powiązane z chorobami neurodegeneracyjnymi.
Nowe badanie przeprowadzone przez naukowców z Penn State sugeruje, że ukierunkowanie na konkretną grupę białek zaangażowanych w regulację naprawy komórek i pobudzanie wzrostu komórek może zapewnić nową drogę leczenia Alzheimera i podobne choroby neurodegeneracyjne. Badanie wykazało, że zakłócanie niezbędnych modyfikacji cukru w tych białkach może usprawnić naprawę komórek i odwrócić nieprawidłowości komórkowe częste w przypadku tych chorób.
Wyniki badania opublikowano niedawno w czasopiśmie iNaukai naukowcy to zrobili patent związany z tą pracą.
„Dotychczasowe strategie leczenia choroby Alzheimera w dużej mierze skupiały się na zmianach patologicznych widocznych w późnych stadiach choroby” – powiedział Scott Selleck, profesor biochemii i biologii molekularnej w Penn State Eberly College of Science i kierownik zespołu badawczego. „Chociaż niedawno [U.S. Food and Drug Administration]Zatwierdzone leki wykazały zdolność do umiarkowanego spowalniania choroby poprzez celowanie w jedną z tych zmian, czyli akumulację amyloidu. Leki wpływające na najwcześniejsze deficyty komórkowe mogą zapewnić ważne narzędzia do zatrzymania lub odwrócenia procesu chorobowego. Jesteśmy zainteresowani zrozumieniem najwcześniejszych zmian komórkowych, które występują nie tylko w chorobie Alzheimera, ale są wspólne dla innych chorób neurodegeneracyjnych, w tym choroby Parkinsona i stwardnienia zanikowego bocznego (ALS).”
Według Stowarzyszenia Alzheimera około 6,9 miliona Amerykanów w wieku powyżej 65 lat cierpi na chorobę Alzheimera. Pomimo szerokiego wpływu nie ma ustalonej biologicznej przyczyny ani mechanizmu tej choroby. Selleck powiedział, że w rozwój choroby Alzheimera powiązano cząsteczki sygnalizacji komórkowej zwane białkami modyfikowanymi siarczanem heparanu, ale ich specyficzna rola pozostaje niejasna. W tym badaniu zespół badawczy najpierw przeprowadził serię analiz na ludzkich liniach komórkowych i mysich komórkach mózgowych, które wykazują objawy choroby Alzheimera, wykazując, że białka te regulują procesy komórkowe, o których wiadomo, że wpływają na kilka chorób neurodegeneracyjnych.
Zrozumienie białek modyfikowanych siarczanem heparanu
Białka modyfikowane siarczanem heparanu znajdują się zarówno na powierzchni komórek zwierzęcych, jak i w macierzy międzykomórkowej. Nazwa tej klasy białek pochodzi od polimeru cukru zawierającego wiele grup siarczanowych, zwanego siarczanem heparanu. Łańcuchy siarczanu heparanu są przyłączone do określonych białek, a ta modyfikacja umożliwia tym białkom tworzenie kompleksów sygnalizacyjnych, które wpływają na wzrost komórek i sposób interakcji komórki z otoczeniem. Te szlaki sygnałowe regulują również autofagię, proces naprawy komórek, który usuwa uszkodzone lub dysfunkcyjne składniki komórki.
„We wczesnych stadiach kilku chorób neurodegeneracyjnych autofagia jest upośledzona, co oznacza, że komórki mają zmniejszoną zdolność naprawczą” – powiedział Selleck. „W tym badaniu ustaliliśmy, że białka modyfikowane siarczanem heparanu hamują naprawę komórek zależną od autofagii. Co więcej, pokazujemy, że zaburzając strukturę i funkcję modyfikacji cukrowych tych białek, zwiększa się poziom autofagii, dzięki czemu komórki mogą zająć się uszkodzeniami”.
Naukowcy odkryli, że w komórkach ludzkich i mysich ograniczenie funkcji białek modyfikowanych siarczanem heparanu uratowało także inne patologie pojawiające się we wczesnym stadium chorób neurodegeneracyjnych, poprawiając funkcję mitochondriów – odpowiedzialnych za produkcję energii w komórce – i zmniejszając gromadzenie się lipidów lub związków tłuszczowych wewnątrz komórek.
Następnie naukowcy ocenili rolę białek modyfikowanych siarczanem heparanu w zwierzęcym modelu choroby Alzheimera – muszce owocowej z niedoborem białka prezeniliny. Mutacje prezeniliny powodują chorobę o wczesnym początku u ludzi, a także u muszek owocowych; wadliwa prezenilina powoduje śmierć komórek i zwyrodnienie mózgu. U muszek z niedoborem prezeniliny zmniejszenie funkcji łańcuchów siarczanu heparanu hamowało śmierć neuronów i korygowało również inne defekty komórkowe. Wyniki te mają bezpośrednie znaczenie dla niedawnych badań nad genetyką człowieka – stwierdzili naukowcy.
„U osób z mutacjami w genie prezeniliny PSEN1 zapada na chorobę Alzheimera po czterdziestce. Ale jeśli odziedziczą również a rzadka zmiana genetyczna w określonym białku zwanym APOE, choroba jest opóźniona, czasami o dziesięciolecia” – powiedział Selleck, wyjaśniając, że APOE odgrywa ważną rolę w transporcie lipidów i wiąże się z siarczanem heparanu. „Ta zmiana w APOE – o której ostatnio było głośno – znacznie zmniejsza wiązanie APOE z siarczanem heparanu. Nasza praca opiera się na tych odkryciach i je rozszerza, bezpośrednio wskazując na obecność siarczanu heparanu w patologii choroby Alzheimera obejmującej zarówno PSEN1, jak i APOE. Ukierunkowanie na enzymy wytwarzające siarczan heparanu może zapewnić sposób blokowania neurodegeneracji u ludzi”.
Łącznie wyniki te pokazują, że zaburzenie struktury siarczanu heparanu powoduje modyfikację, blokowanie lub odwracanie wczesnych problemów komórkowych w tych modelach choroby Alzheimera.
Implikacje dla leczenia i szerszych badań
„Ratujemy zwierzę przed utratą komórek neuronowych, defektami mitochondriów i deficytami w zakresie zachowań ratowniczych, które służą jako miara funkcjonowania układu nerwowego” – powiedział Selleck. „Te odkrycia sugerują obiecujący cel przyszłych terapii, które mogłyby uratować najwcześniejsze nieprawidłowości występujące w wielu chorobach neurodegeneracyjnych”.
Naukowcy zbadali także, jak zmieniła się ekspresja genów, gdy wyeliminowano zdolność ludzkich komórek do wytwarzania łańcuchów siarczanu heparanu. Odkryli, że modulowano poziomy ekspresji ponad 50% z około 70 genów, o których wiadomo, że są powiązane z chorobą Alzheimera o późnym początku, w tym APOE, co sugeruje związek między białkami modyfikowanymi siarczanem heparanu a częstszymi i późno ujawniającymi się postaciami choroby Alzheimera choroba.
„Istnieje pilna potrzeba skupienia się na zmianach komórkowych, które zachodzą na najwcześniejszym etapie postępu choroby i opracowania terapii, które je blokują lub odwracają” – stwierdził Selleck. „Wykazujemy, że zmniejszoną autofagię, defekty mitochondriów i odkładanie się lipidów – wszystkie typowe zmiany w chorobach neurodegeneracyjnych – można zablokować poprzez zmianę jednej klasy białek, tych z modyfikacjami siarczanu heparanu. Uważamy, że te cząsteczki są obiecującymi celami w opracowywaniu leków”.
Naukowcy podejrzewają, że zakłócenie tej ścieżki w celu promowania systemów naprawy komórek może mieć znaczenie w przypadku wielu innych chorób, w których występują defekty autofagii.
„Zastosowania manipulowania tym szlakiem mogą być szeroko przydatne w przypadku wielu schorzeń u ludzi” – powiedział Selleck.
Odniesienie: „Zmienianie siarczanu heparanu tłumi nieprawidłowości komórkowe i utratę neuronów w modelu prezeniliny choroby Alzheimera Drosophila” autorstwa: Nicholas Schultheis, Alyssa Connell, Alexander Kapral, Robert J. Becker, Richard Mueller, Shalini Shah, Mackenzie O’Donnell, Matthew Roseman, Lindsey Swanson, Sophia DeGuara, Weihua Wang, Fei Yin, Tripti Saini, Ryan J. Weiss i Scott B. Selleck, 2 lipca 2024 r., iNauka.
DOI: 10.1016/j.isci.2024.110256
W skład zespołu badawczego w Penn State wchodzą także współautorzy Nicholas Schultheis, doktorant w programie Biochemii, Mikrobiologii i Biologii Molekularnej; Alyssa Connell, asystentka naukowa; oraz Richard Mueller, Alexander Kapral, Robert Becker, Shalini Shah, Mackenzie O’Donnell, Matthew Roseman, Lindsey Swanson i Sophia DeGuara, wszyscy studenci studiów licencjackich. Wkład wnieśli także badacz Weihua Wang i profesor nadzwyczajny farmakologii Fei Yin na Uniwersytecie w Arizonie oraz absolwent Tripti Saini i adiunkt biochemii i biologii molekularnej Ryan Weiss na Uniwersytecie Georgia.
Dofinansowanie z Narodowe Instytuty Zdrowia oraz Penn State Eberly College of Science wsparły te badania.
