Odkrycie szlaku enzymatycznego może pomóc w opracowaniu ratującego życie leczenia leiszmaniozy

Przełom w zrozumieniu, w jaki sposób jednokomórkowy pasożyt wytwarza ergosterol (jego wersję cholesterolu), może doprowadzić do opracowania skuteczniejszych leków na ludzką leiszmaniozę, chorobę pasożytniczą, która co roku dotyka około 1 miliona ludzi i zabija około 30 000 ludzi na całym świecie.

Ustalenia, zgłoszone W Komunikacja przyrodniczarozwiązują także trwającą od kilkudziesięciu lat naukową zagadkę, która uniemożliwia producentom leków skuteczne stosowanie azolowych leków przeciwgrzybiczych w leczeniu leiszmaniozy trzewnej, czyli VL.

Około 30 lat temu naukowcy odkryli, że dwa gatunki jednokomórkowych pasożytów wywołujących VL, Leishmania donovani i Leishmania infantum, wytwarzają ten sam sterol lipidowy, zwany ergosterolem, co grzyby, które okazały się wrażliwe na azole przeciwgrzybicze. Te azolowe leki przeciwgrzybicze działają na enzym kluczowy dla biosyntezy steroli, zwany CYP51.

Chociaż oba gatunki Leishmania nie są grzybami, wykazują biochemiczne podobieństwo do grzybów w błonie komórkowej, gdzie ergosterol pomaga utrzymać integralność komórkową i wspiera wiele funkcji biologicznych, podobnie jak cholesterol u ludzi.

„Ludzie przyjrzeli się profilowi ​​sterolowemu pasożytów i odkryli, że zawierają one głównie ergosterol” – powiedział korespondent z badania Michael Zhuo Wang, profesor chemii farmaceutycznej w Szkole Farmacji Uniwersytetu Kansas. „Sterol ten jest głównym składnikiem steroli błony komórkowej. Podobny przypadek można zaobserwować u grzybów. Organizmy grzybowe mają również dużą ilość ergosterolu w swoich błonach. Pierwotnym pomysłem było użycie azoli przeciwgrzybiczych, aby spróbować to zablokować ścieżka.”

Jednakże naukowcom nie udało się skutecznie zastosować leków przeciwgrzybiczych przeciwko VL.

„W laboratorium badawczym i w niektórych badaniach klinicznych niektóre azole działały trochę, a inne w ogóle nie działały” – powiedział Wang. „W końcu skupiłem się na szlaku steroli jako kwestii naukowej – jeśli ten pasożyt używa również ergosterolu, można by pomyśleć, że wszystkie przeciwgrzybicze azole będą działać przeciwko temu pasożytowi”.

Idąc tym tropem, Wang rozpoczął niezależną karierę badawczą w ramach grupy na Uniwersytecie Karoliny Północnej w Chapel Hill zwanej Konsorcjum na rzecz Rozwoju Leków Pasożytniczych.

„Byliśmy zainteresowani opracowaniem nowych leków przeciwko zaniedbanym chorobom tropikalnym” – powiedział. „Jedną z tych chorób jest leiszmanioza. Drugą jest śpiączka afrykańska. Leiszmanioza przenoszona w cieplejszym klimacie przez wektor muchy piaskowej może powodować naprawdę wyniszczające zakażenie narządów wewnętrznych, takich jak wątroba i śledziona, a także szpik kostny. .”

W swoim nowym artykule Wang i jego współpracownicy w dużej mierze rozwiązali tę od dawna zagadkę naukową. Pokazują, że pasożyty wywołujące leiszmaniozę są podatne na inną drogę biosyntezy ergosterolu, znaną jako enzym CYP5122A1. Dlatego azolowe leki przeciwgrzybicze ukierunkowane na enzym CYP5122A1, a także na tradycyjny szlak CYP51 powinny być znacznie skuteczniejsze w leczeniu leiszmaniozy.

„A zatem te azole nie działają zbyt dobrze na leiszmanię, chyba że masz azol, który również hamuje nowy szlak, CYP5122A1” – powiedział Wang. „Potem nagle stają się znacznie bardziej aktywne przeciwko leiszmanii. To główne odkrycie tego badania — odkryliśmy prawdziwy cel leku w leiszmanii. Naprawdę musisz trafić w ten nowy enzym, 22A1, aby zatrzymać pasożyty.”

Laboratorium Wanga na Uniwersytecie Kalifornijskim wykazało, na podstawie szeroko zakrojonej charakterystyki biochemicznej, że gen CYP5122A1 koduje niezbędną C4-metylooksydazę sterolową u pasożyta Leishmania.

„Wiązało się to z określeniem jego funkcji biochemicznej, czyli roli tego enzymu w zakresie biosyntezy steroli” – powiedział. „Określiliśmy jego funkcję biochemiczną, wyjaśniając jego rolę w szlaku biosyntezy ergosterolu”.

Naukowcy już tak opublikowanie stypendium uzupełniającego I odkrycie w oparciu o nowy przełom w zrozumieniu szlaku syntezy steroli u pasożytów. Stwierdzili, że producenci leków i badacze powinni opracowywać terapie ukierunkowane na CYP5122A1. Powinny one okazać się skuteczniejsze w pomaganiu ludziom w przetrwaniu leiszmaniozy, powiedział Wang.

„To mówi nam, jak powinniśmy zmienić przeznaczenie istniejących azoli przeciwgrzybiczych poprzez badania przesiewowe pod kątem tego nowego celu” – powiedział badacz z KU. „Te, które faktycznie hamują ten nowy cel, powinny mieć większą szansę na przeciwdziałanie infekcji leiszmanią”.