Wiele czynników genetycznych, behawioralnych i środowiskowych składa się na problemy psychiczne u nastolatków.
Korzystając z szerokiej metody trałowania genetycznego, naukowcy z Uniwersytetu Waszyngtońskiego zidentyfikowali powiązania między genetycznymi czynnikami ryzyka a zachowaniami, takimi jak czas spędzany przed ekranem i stresujące wydarzenia życiowe u młodzieży. Ich odkrycia podkreślają potencjalne obszary interwencji w celu zmniejszenia ryzyka zaburzeń psychicznych.
Badania genetyczne nad zachowaniami młodzieży
Aby zbadać, jak genetyka wpływa na zachowanie młodych ludzi, naukowcy z Washington University w St. Louis przyjęli podejście „wielkiego włoka”. Zarzucając szeroką sieć, przeanalizowali szeroki zakres cech, zachowań i środowisk, szukając powiązań między tymi czynnikami a markerami genetycznymi, które mogą wskazywać na ryzyko problemów ze zdrowiem psychicznym.
Ta innowacyjna metoda pozwoliła odkryć cenne informacje na temat ryzyka genetycznego problemów ze zdrowiem psychicznym, w tym powiązań ze stresem i czasem spędzonym przed ekranem. Chociaż ustalenia opublikowane w Natura Zdrowie psychicznenie ustalają bezpośredniej przyczyny i skutku, oferują obiecujące wskazówki umożliwiające lepsze zrozumienie rozwoju zaburzeń psychicznych w okresie dojrzewania.
„Łowimy tu wszystkie małe rybki” – powiedziała Nicole Karcher, adiunkt psychiatrii w WashU Medicine, porównując narzędzia do badań genetycznych do trałowania oceanu.
„Ale teraz musimy przebrnąć przez złowione ryby, a przyszłe kroki obejmują zrozumienie, w jakim stopniu są one znaczące pod względem zdolności do zmniejszania ryzyka problemów ze zdrowiem psychicznym”.
Badanie powiązań między genetyką a zaburzeniami zachowania
Wiele z tego, co wiemy na temat powiązań między genomem a zachowaniem, pochodzi z badań skojarzeń obejmujących cały genom (GWAS), które identyfikują powiązania między określonymi wariantami genetycznymi w całym genomie a interesującą cechą, znaną również jako fenotyp. Fenotypy mogą obejmować zarówno cechy fizyczne, jak i zaburzenia psychiczne (np. depresję i stany lękowe).
Wiele zaburzeń zachowania jest skorelowanych na poziomie genetycznym. Wyniki skanowania GWAS pod kątem powiązań genetycznych z depresją mogą zatem również odzwierciedlać powiązania genetyczne z często współwystępującymi stanami, takimi jak lęk.
„Wiemy, że jedna zmienna behawioralna nie będzie jedynym powiązaniem z ryzykiem genetycznym, dlatego byliśmy zainteresowani przyjęciem bardziej agnostycznego, opartego na danych podejścia do bogactwa informacji dostępnych w dużych zbiorach danych” – powiedział Karcher.
Miejmy nadzieję, że takie postępowanie pozwoliłoby zidentyfikować nie tylko oczekiwane powiązania między ryzykiem genetycznym a objawami psychiatrycznymi, ale także potencjalne nowe powiązania, które mogłyby poprawić wgląd w rozwój ryzyka zaburzeń psychicznych.
PheWAS: nowy wymiar badań genetycznych
Dlatego starszy autor Karcher i pierwsza autorka Sarah Paul, absolwentka Instytutu Badań Behawioralnych i Obrazowania Neurogenetyki Laboratory in Arts & Sciences Ryana Bogdana, przeprowadziły tak zwane badanie asocjacyjne obejmujące cały fenomen (PheWAS), które odwraca GWAS.
Zamiast zaczynać od stanu psychicznego i szukać powiązanych wariantów genetycznych, uczestnicy projektu PheWAS rozpoczęli od wariantów genetycznych, o których wiadomo, że są powiązane z zaburzeniami zdrowia psychicznego, i zbadali ich związek z setkami mierzonych zmiennych odzwierciedlających zachowanie, objawy, środowisko, problemy zdrowotne i inne fenotypy. Obejmowały one łącznie około 1300 do 1700 fenotypów z badania Adolescent Brain Cognitive Development (ABCD).
„Przyjęliśmy dość szerokie podejście” – powiedział Paul, opisując różne fenotypy jako „wszystko, od problemów z kontrolą impulsów i problematycznych zachowań lub doświadczeń psychotycznych, po sprawdzanie czasu i ilość spożytej kofeiny”.
Potraktuj to jak łowienie ryb za pomocą dużej sieci.
Oznacza to, że chcą zidentyfikować powiązania między predyspozycjami genetycznymi a modyfikowalnymi czynnikami ryzyka, którym potencjalnie można zaradzić przed wystąpieniem psychopatologii, wyjaśnił Bogdan, wybitny profesor dziekana w dziedzinie psychologii i nauk o mózgu w dziedzinie sztuki i nauk ścisłych.
Kluczowe wnioski i niespodzianki w badaniach
Wyniki badania PheWAS zaskoczyły i potwierdziły część tego, co już wiedzieli na temat zagrożeń genetycznych i zachowań związanych z zaburzeniami zdrowia psychicznego u młodzieży.
Badacze z WashU wzięli pod uwagę 11 GWAS i stworzyli cztery szerokie genetyczne czynniki ryzyka, czyli wielogenowe oceny: neurorozwojowe, internalizacyjne (np. depresja i stany lękowe), kompulsywne i psychotyczne. Poniżej znajdują się niektóre powiązania, które znaleźli w tych kategoriach:
- Genetyczne ryzyko psychopatologii neurorozwojowej (głównie zespołu deficytu uwagi/nadpobudliwości psychoruchowej (ADHD) I zaburzenie ze spektrum autyzmua także duże zaburzenia depresyjne i problematyczne używanie alkoholu) powiązano z około 190 fenotypami, w tym problemami z nieuwagą i impulsywnością, a także całkowitym czasem spędzonym przed ekranem, problemami ze snem i doświadczeniami psychotycznymi. Nawet warunki środowiskowe, takie jak wskaźnik przestępczości w sąsiedztwie i mniejsza kontrola rodziców, są powiązane z ryzykiem genetycznym neurorozwojowym.
- Ryzyko genetyczne zachowań internalizacyjnych (duże zaburzenie depresyjne, uogólnione zaburzenie lękowe, zespół stresu pourazowego, a także problematyczne spożywanie alkoholu) było szeroko powiązane z około 120 fenotypami, takimi jak depresja, stresujące wydarzenia życiowe, doświadczenia psychotyczne i czas spędzony przed ekranem.
- Ryzyko psychotyczne (głównie schizofrenia i choroba afektywna dwubiegunowa) miało niewiele powiązań fenotypowych poza mniejszym zaangażowaniem w szkołę i większym spożyciem napojów energetycznych.
Znaczenie modyfikowalnych zachowań w badaniach genetycznych
Karcher stwierdziła, że nieco zaskakujące jest to, że „genetyczna odpowiedzialność” za problemy ze zdrowiem psychicznym może objawiać się potencjalnie modyfikowalnymi zachowaniami w dzieciństwie i wczesnym okresie dojrzewania.
W badaniu uporządkowano setki zmiennych potencjalnie powiązanych z ryzykiem genetycznym, a wyniki uwydatniły kilka powiązań, w tym związek między ryzykiem genetycznym w zakresie neurorozwoju a czasem spędzonym przed ekranem – dodała.
„PheWAS był w stanie wskazać te grupy powiązań, których inaczej nie udałoby się znaleźć” – powiedziała.
Jednym z takich przypadków był związek między ryzykiem genetycznym zaburzeń psychotycznych a spożyciem napojów energetycznych. Badania te skupiają się na korelacji, a nie związku przyczynowym, więc nie można z nich wyciągnąć wniosku, że spożywanie napojów energetycznych powoduje zaburzenia psychotyczne. Możliwe, że istnieją czynniki genetyczne, które zwiększają ryzyko zaburzeń psychotycznych u tych osób i te same czynniki mogą zwiększać prawdopodobieństwo spożywania przez te osoby napojów zawierających kofeinę.
Podobnym zjawiskiem może być gra polegająca na silnym powiązaniu czasu spędzanego przed ekranem z ryzykiem neurorozwojowym.
Wnioski i kierunki na przyszłość
Celem PheWAS nie jest sortowanie szczegółów związku przyczynowego, ale wskazanie właściwego kierunku za pomocą „widoku powiązań z wysokości 20 000 stóp” – powiedział Karcher.
Czas pokaże, gdy dzieci ABCD będą starsze, a genomiczne bazy danych staną się bardziej zróżnicowane.
„Obserwowanie tych młodych ludzi we wczesnej dorosłości pomoże lepiej określić, w jaki sposób ryzyko genetyczne jest powiązane z takimi kwestiami, jak czas spędzany przed ekranem, psychopatologia, objawy i sen w okresie od okresu dojrzewania do wczesnej dorosłości” – powiedział Paul. „Pomoże to uzyskać jaśniejszy obraz tego, jak powiązania między ogólnym ryzykiem genetycznym a zachowaniem i cechami zmieniają się lub nie zmieniają w czasie”.
Ogólnie rzecz biorąc, niniejsza praca ilustruje, w jaki sposób można zastosować technikę PheWAS do identyfikacji potencjalnych celów przyszłych strategii zapobiegania i wczesnej interwencji, przy czym w tym badaniu zidentyfikowano kilka potencjalnie modyfikowalnych celów, takich jak czas spędzany przed ekranem i spożycie napojów zawierających kofeinę, które mogą reprezentować wczesne „złowy” w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia problemów ze zdrowiem psychicznym.
Wyzwania i ograniczenia obecnych badań genetycznych
W poprzednich badaniach obejmujących cały genom, dotyczących diagnoz i fenotypów psychiatrycznych, wykorzystywano dane pochodzące od osób najbardziej genetycznie podobnych do europejskich populacji referencyjnych, przy czym dla innych populacji na świecie dostępny był ograniczony GWAS o dużej mocy. Zatem jednym z głównych ograniczeń tego badania było to, że ponieważ w GWAS wykorzystywano głównie dane z europejskich populacji referencyjnych, w PheWAS można było wykorzystać jedynie dane ABCD od osób o europejskim pochodzeniu.
„To naprawdę ogranicza możliwość uogólnienia tych wyników” – powiedział Paul – „ale w miarę udostępniania większej liczby GWAS u osób genetycznie podobnych do innych populacji referencyjnych oraz w miarę opracowywania bardziej wyrafinowanych metod oceny wielogenowej, powinniśmy być w stanie rozszerzyć badaną populację do być bardziej włączający.”
Odniesienie: „Ogólnofenomowe badanie asocjacyjne dotyczące odpowiedzialności genetycznej związanej z zaburzeniami krzyżowymi u młodzieży genetycznie podobnej do osób z europejskich populacji referencyjnych” autorstwa Sarah E. Paul, Sarah MC Colbert, Aaron J. Gorelik, Emma C. Johnson, Alexander S. Hatoum , David AA Baranger, Isabella S. Hansen, I. Nagella, L. Blaydon, A. Hornstein, Nourhan M. Elsayed, Deanna M. Barch, Ryan Bogdan i Nicole R. Karcher, 14 października 2024 r., Natura Zdrowie psychiczne.
DOI: 10.1038/s44220-024-00313-2
Dane do tego badania dostarczyło badanie Adolescent Brain Cognitive Development (ABCD), które zostało sfinansowane w ramach nagród U01DA041022, U01DA041025, U01DA041028, U01DA041048, U01DA041089, U01DA041093, U01DA041106, U01DA041117, U01DA0 41120, U01DA041134, U01DA041148, U01DA041156, U01DA041174, U24DA041123, oraz U24DA041147 od NIH i dodatkowych partnerów federalnych. Badanie to zostało poparte dokumentem R01 DA054750. Autorzy otrzymali wsparcie finansowe od NIH: SEP otrzymał wsparcie F31AA029934. NRK był wspierany przez K23MH12179201. AJG było wspierane przez NSF DGE-213989. ETS poparł K01DA051759. ASH był wspierany przez K01AA030083. DMB (R01-MH113883; R01-MH066031; U01-MH109589; U01-A005020803; R01-MH090786), RB (R01-DA054750, R01-AG045231, R01-AG061162, R21-AA027827, R01-DA0 46224, U01-DA055367). NME było wspierane przez NSF DGE-1745038.
