Innowacyjne zabiegi wykorzystujące TRIM21 skutecznie ukierunkowane są na agregaty tau Alzheimerawykazując potencjał do szerszego zastosowania w chorobach neurodegeneracyjnych.
Naukowcy opracowali obiecujące nowe terapie, które selektywnie celują i niszczą zagregowane białka tau powiązane z chorobą Alzheimera oraz łagodzą objawy neurodegeneracji u myszy. Według naukowców podejście to można zastosować w przyszłości również w przypadku innych chorób mózgu spowodowanych agregacją białek w komórkach, takich jak choroba neuronu ruchowego, choroba Parkinsona i choroba Huntingtona.
To przełomowe badanie, przeprowadzone przez Laboratorium Biologii Molekularnej Rady ds. Badań Medycznych (MRC LMB) w Cambridge w Wielkiej Brytanii i brytyjski Instytut Badań nad Dementią (UK DRI) na Uniwersytecie w Cambridge, zostało szczegółowo opisane w dwóch nowych artykułach opublikowanych w czasopiśmie Komórka I Nauka.
Zalety terapii opartych na TRIM21
W nowych badaniach zespół wykazał, że wykorzystanie unikalnych możliwości białka o nazwie TRIM21 daje potencjalnym terapiom dwie kluczowe zalety. Po pierwsze, zniszczyli jedynie agregaty tau związane z chorobą, pozostawiając nienaruszone zdrowe białka tau. Po drugie, terapie usuwały już powstałe agregaty tau u myszy, a nie tylko zapobiegały tworzeniu nowych agregatów.
Wyzwania w celowaniu w Tau
Dwa główne białka ulegają nieprawidłowemu sfałdowaniu i gromadzą się w agregaty w mózgach osób dotkniętych chorobą Alzheimera: białko tau i amyloid.
Agregaty amyloidu tworzą się w przestrzeniach między komórkami mózgowymi, gdzie stają się celem nowych terapii przeciwciałami, takich jak lekanemab.
Natomiast „splątki” tau tworzą się głównie wewnątrz komórek nerwowych, chociaż agregaty mogą rozprzestrzeniać się z komórki do komórki, co jest silnie powiązane z pogorszeniem funkcji poznawczych w miarę postępu choroby.
Terapie przeciwciałami mają trudności z dostępem do tau wewnątrz komórek, dlatego nie usuwają istniejących agregatów tau wewnątrz komórek – w najlepszym przypadku zapobiegają rozprzestrzenianiu się agregatów.
W obiecujących badaniach klinicznych na wczesnym etapie wykazano, że inne techniki kierowania tau do wnętrza komórek, takie jak oligonukleotydy antysensowne (ASO), zmniejszają tau. Działają jednak na całe tau w mózgu i dlatego usuwają także „zdrowe” tau – długoterminowe skutki uboczne tego nie są jeszcze znane.
„Zdrowe” białko tau zwykle pomaga zapewnić wsparcie strukturalne wewnątrz komórek nerwowych w mózgu – działając jako rodzaj rusztowania.
Zagregowane tau (zielone kropki) jest znacznie zmniejszone w komórkach traktowanych nanociałem RING przez 20 godzin. Źródło: Jonathan Benn – UK DRI na Uniwersytecie w Cambridge
Innowacyjne podejście z wykorzystaniem TRIM21
Ta nowa technika celowania w splątki tau wykorzystuje: 2010 odkrycie dokonane w laboratorium dr Leo Jamesa w Laboratorium Biologii Molekularnej MRC roli unikalnego białka zwanego TRIM21, które odgrywa kluczową rolę w odpowiedzi immunologicznej na wirusy.
Na zewnątrz komórki organizm wytwarza przeciwciała, które wiążą się z atakującymi wirusami. Kiedy przeciwciało jest związane wirus dostaje się do komórki, TRIM21 wykrywa go i oznacza wirusa jako „śmieci”, przekazując go „zsypowi śmieci” komórki, proteasomowi, w celu zniszczenia.
Ten sam zespół pracujący w brytyjskich DRI i MRC LMB zademonstrował w 2023 że TRIM21 można ponownie wykorzystać do niszczenia agregatów białka tau związanych z chorobą Alzheimera. Zamieniając przeciwciała wiążące wirusy na przeciwciała wiążące się z tau, TRIM21 został przekierowany tak, aby wysyłał agregaty tau do zniszczenia przez proteasom.
TRIM21 szczególnie się do tego nadaje ze względu na specjalną cechę – część białka zwaną „RING”, która jest aktywowana tylko wtedy, gdy dwa lub więcej białek TRIM21 skupia się razem. Oznacza to, że aktywuje się i zaznacza swój cel do zniszczenia tylko wtedy, gdy białka TRIM21 są związane z sąsiadującymi, zagregowanymi białkami tau.
Rozwój nowych terapii agregatami Tau
W nowych badaniach naukowcy wykorzystali TRIM21 do stworzenia dwóch nowych terapii ukierunkowanych na agregaty tau.
Pierwsza terapia, „RING-nanobody”, łączy nanociało wiążące tau – miniaturową wersję przeciwciała – z TRIM21 RING.
Drugi lek, „RING-Bait”, łączy TRIM21 RING z kopią samego białka tau. Białko tau połączone z RING działa jak przynęta – agregaty je włączają, a TRIM21 RING również zostaje wchłonięty. Po dodaniu do agregatu wielu przynęt RING-Bait, zostają one aktywowane i powodują zniszczenie całego agregatu.
Naukowcy dostarczyli DNA kodując terapie TRIM21 w komórkach zawierających zagregowane tau i odkrył, że splątanie tau zostało usunięte. Zgodnie z oczekiwaniami, „zdrowe” tau pozostało nieuszkodzone.
Doktor Will McEwan, współkierownik badań z brytyjskiego Instytutu Badań nad Dementią na Uniwersytecie w Cambridge, powiedział: „Agregaty Tau są ukryte w komórkach mózgowych i bardzo trudno je rozkładać. Co najważniejsze, te nowe terapie oparte na TRIM21 można dostarczać bezpośrednio do komórek, w których znajduje się większość agregatów tau.
„Znaleźliśmy sposób, który nie tylko degraduje agregaty tau, ale pozostawia zdrowe tau w stanie nienaruszonym, aby mogło wykonywać swoją pracę. Nowa strategia wykracza poza to, co można osiągnąć za pomocą obecnie testowanych terapii ASO, ponieważ może pozwolić na uniknięcie wszelkich potencjalnych długoterminowych skutków ubocznych eliminacji normalnego tau”.
Ponieważ różne choroby neurodegeneracyjne mogą mieć różne rodzaje nieprawidłowo sfałdowanego tau, przetestowali terapie na komórkach zawierających zagregowane białka tau z tkanki mózgowej oddanej przez osoby cierpiące na chorobę Alzheimera lub postępujące porażenie nadjądrowe, które mają różne nieprawidłowo sfałdowane struktury tau. Terapia RING-Bait była w stanie zapobiec agregacji tau indukowanej przez białka mózgu pacjentów z chorobą Alzheimera i postępującym porażeniem nadjądrowym.
Dr Leo James, współkierownik badań z Laboratorium Biologii Molekularnej MRC w Cambridge, powiedział: „W chorobach neurodegeneracyjnych białka tau mogą ulegać nieprawidłowemu fałdowaniu na wiele różnych sposobów, co zwiększa możliwość konieczności stosowania innego leczenia w przypadku każdej choroby. Przydatnym aspektem RING-Bait jest to, że jest on przyłączony do białka tau. Jest to uniwersalny koń trojański, który powinien zostać włączony do różnych typów agregatów tau, dokładnie tak samo, jak nieprawidłowo sfałdowane białko tau w komórce”.
Obiecujące wyniki w modelach mysich
Aby lek zadziałał u zwierzęcia, musi nie tylko dostać się do mózgu, ale także dostać się do komórek w mózgu. W tym celu naukowcy wykorzystali nieszkodliwego wirusa, który został wcześniej opracowany do dostarczania takich terapii, zwanego wirusem związanym z adenowirusem (AAV). Dostarcza instrukcje DNA umożliwiające wytworzenie niestandardowych białek w komórkach mózgowych.
Starszym myszom z agregatami białka tau wstrzyknięto pojedynczą dawkę wektora terapii genowej zawierającej leczenie lub placebo.
W ciągu kilku tygodni nastąpiło znaczne zmniejszenie ilości zagregowanego tau w komórkach mózgowych leczonych zwierząt.
Co ważne, u myszy, którym podawano przynętę RING-Bait, postęp objawów neurodegeneracji uległ spowolnieniu i wykazywały one znacznie lepszą funkcję motoryczną, jak ocenił program sztucznej inteligencji, który oceniał skuteczność ich biegania.
„Nie było wiadomo, czy konkretne usunięcie agregatów tau z wnętrza komórki wystarczy, aby zatrzymać postęp choroby. Zachęcające jest to, że podejście RING-Bait zmniejsza nasilenie choroby w naszych układach modelowych, ponieważ sugeruje, że selektywne usuwanie agregatów tau jest ważnym podejściem terapeutycznym. Konieczne będą dalsze prace, aby wykazać, że ten korzystny efekt występuje w wielu modelach chorób u ludzi” – stwierdziła dr Lauren Miller, autorka badania, która pracowała zarówno w brytyjskim Instytucie Badań nad Dementią, jak i w Laboratorium Biologii Molekularnej MRC.
Implikacje dla przyszłych terapii chorób neurodegeneracyjnych
Dr Guido Papa, autor badania z Laboratorium Biologii Molekularnej MRC, powiedział: „Piękno RING-Bait polega na jego szerokich możliwościach adaptacji i potencjale zwalczania innych schorzeń charakteryzujących się nagromadzeniem patologicznych skupisk białek. Inne choroby neurodegeneracyjne są spowodowane agregatami utworzonymi przez inne białka, takie jak TDP43 w chorobie neuronu ruchowego i alfa-synukleina w chorobie Parkinsona. Mamy nadzieję, że RING-Bait umożliwi opracowanie przyszłych terapii bezpośrednio ukierunkowanych na proces agregacji w tych chorobach”.
Ku próbom na ludziach
Naukowcy ostrzegają, że terapie te nadal wymagają wielu prac rozwojowych, zanim będą mogły zostać przetestowane na ludziach, w szczególności opracowania wektora AAV, który będzie mógł bezpiecznie i skutecznie dostarczać terapie nanociałem RING lub przynętą RING do komórek w całym ludzkim mózgu.
Doktor Jonathan Benn, autor badania z brytyjskiego Instytutu Badań nad Dementią na Uniwersytecie w Cambridge, powiedział: „Należy podkreślić, że chociaż wykazaliśmy, że to działa na modelu mysim, jest to dalekie od terapii, która mogłaby być stosowany u ludzi. Należałoby ustalić, czy stosowanie terapii opartych na TRIM21 w ludzkim mózgu jest bezpieczne oraz czy terapie są skuteczne zarówno w usuwaniu agregatów, jak i poprawie przebiegu choroby.
„Niektóre wektory AAV zostały już zatwierdzone do stosowania u ludzi – na przykład w leczeniu zwyrodnieniowych chorób oczu i chorób genetycznych, takich jak rdzeniowy zanik mięśni. Jednakże dostarczenie wystarczającej ilości AAV do mózgu dorosłego człowieka pozostaje poważnym wyzwaniem – mózg ludzki jest około 1000 razy większy niż mózg myszy. Jest to jednak szybko rozwijająca się dziedzina i istnieją najnowocześniejsze metody dostarczania genów, które, mamy nadzieję, pozwolą w przyszłości na wprowadzenie naszych terapii na dużą skalę”.
Referencje:
„Kooptowanie agregacji opartej na szablonach w celu degradacji patogennych zespołów tau i poprawy funkcji motorycznych” – Lauren VC Miller, Guido Papa, Marina Vaysburd, Shi Cheng, Paul W. Sweeney, Annabel Smith, Catarina Franco, Taxiarchis Katsinelos, Melissa Huang, Sophie AI Sanford , Jonathan Benn, Jasmine Farnsworth, Katie Higginson, Holly Joyner, William A. McEwan i Leo C. James, 13 września 2024 r., Komórka.
DOI: 10.1016/j.cell.2024.08.024
„Agregatowe selektywne usuwanie patologicznego tau przez degradatory aktywowane przez klastry” autorstwa: Jonathan Benn, Shi Cheng, Sophie Keeling, Annabel E. Smith, Marina J. Vaysburd, Dorothea Böken, Lauren VC Miller, Taxiarchis Katsinelos, Catarina Franco, Elian Dupré, Clément Danis, Isabelle Landrieu, Luc Buée, David Klenerman, Leo C. James i William A. McEwan, 29 sierpnia 2024 r., Nauka.
DOI: 10.1126/science.adp5186
Badania te były finansowane głównie przez Wellcome, MRC, UK DRI i The Lister Institute of Preventive Medicine.
