Badanie przeprowadzone przez Università Cattolica w Rzymie i Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS odkryło istotny mechanizm związany z Alzheimera choroby i zidentyfikowano potencjalne nowe podejścia terapeutyczne.
Potencjalną przyszłą metodą leczenia choroby Alzheimera może być stosowanie aerozolu do nosa. Naukowcy z Università Cattolica i Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS zidentyfikowali sposób przeciwdziałania pogorszeniu funkcji poznawczych i uszkodzeniom mózgu związanym z chorobą poprzez działanie na enzym mózgowy S-acylotransferazę (zDHHC) za pomocą leku w aerozolu do nosa. Badanie prowadzili profesor Claudio Grassi, dyrektor Wydziału Neuronauki, oraz profesor Salvatore Fusco we współpracy z Uniwersytetem w Katanii.
Naukowcy zaobserwowali, że pośmiertne mózgi pacjentów z chorobą Alzheimera zawierały nadmiar S-acylotransferazy, co może być obiecującym celem terapeutycznym nowych leków. Odkryli również, że wyższe stężenia tego enzymu wiązały się z gorszą wydajnością poznawczą. Dzięki dotacji w wysokości 890 000 euro przyznanej w ramach zaproszenia Ministerstwa Zdrowia do składania wniosków w sprawie PNRR na rok 2023 zbadane zostaną nowe podejścia terapeutyczne przeciwko temu enzymowi.
Tło
Rozwój choroby Alzheimera jest napędzany zmianami w niektórych białkach, w tym beta-amyloidie i tau, które agregują i gromadzą się w mózgu. Funkcje tych białek są regulowane przez wiele sygnałów i modyfikacji, w tym przez przyłączenie tłuszczu kwas cząsteczkę w reakcji biochemicznej zwanej „S-palmitoilacją”, którą przeprowadzają enzymy S-acylotransferazy (zDHHC).
„W poprzednich badaniach wykazaliśmy, że zmieniona S-palmitoilacja białek synaptycznych odgrywa kluczową rolę w pogorszeniu funkcji poznawczych wywołanym chorobami metabolicznymi, takimi jak cukrzyca typu 2 (Spinelli i in., Komunikacja przyrodnicza) i ten mózg insulina oporność może wpływać na ilość aktywnych enzymów zDHHC w mózgu” – wyjaśnia prof. Fusco. Autorzy zauważają również dobrze ugruntowany związek między insulinoopornością a chorobami neurodegeneracyjnymi do tego stopnia, że chorobę Alzheimera często nazywa się cukrzycą typu III.
„W tym nowym badaniu wykazaliśmy, że we wczesnych stadiach choroby Alzheimera zmiany molekularne przypominające scenariusz insulinooporności mózgu powodują wzrost poziomu enzymu zDHHC7 i zmieniają S-palmitoilację kluczowych białek zaangażowanych w funkcje poznawcze i akumulację beta-amyloidu .”
W stronę nowych możliwości leczenia
„Nasze odkrycia pokazują, że w zwierzęcych modelach choroby Alzheimera zarówno farmakologiczne, jak i genetyczne hamowanie palmitoilacji białka S może przeciwdziałać gromadzeniu się szkodliwych białek w neuronach i opóźniać początek i postęp pogorszenia funkcji poznawczych” – główny autor badania, dr. – dodaje Francesca Natale. Co więcej, w pośmiertnych próbkach mózgu pacjentów z chorobą Alzheimera stwierdzono podwyższony poziom zDHHC7 i S-palmitoilowanych białek, z odwrotną korelacją między poziomami S-palmitoilacji BACE1 a wynikami utrzymania funkcji poznawczych w badaniu Mini Mental State Examination.
W eksperymentach przeprowadzonych na genetycznie zmodyfikowanych myszach, naśladujących chorobę Alzheimera, badacze wyłączyli enzymy zDHHC za pomocą eksperymentalnego leku w aerozolu do nosa zwanego „2-bromopalmitynianem”. Podejście to skutecznie powstrzymało neurodegenerację, zmniejszyło objawy, a nawet wydłużyło życie zwierząt.
„Obecnie żaden lek nie jest w stanie selektywnie blokować zDHHC7, a 2-bromopalmitynian nie jest wystarczająco precyzyjny” – mówi prof. Grassi. Jednakże dzięki finansowaniu ze środków PNRR 2023 przetestowane zostaną nowe podejścia – potencjalnie mające zastosowanie w terapiach u ludzi – w tym „łatki genetyczne” (małe „oligonukleotydy”, które wiążą się z białkiem enzymu zDHHC7 RNA i zapobiegają jego dojrzewaniu) lub zmodyfikowane białka, które mogą zakłócać aktywność enzymu zDHHC.
Odniesienie: „Hamowanie S-palmitoilacji białka kierowanego przez zDHHC7 zapobiega deficytom poznawczym w eksperymentalnym modelu choroby Alzheimera” autorstwa Franceski Natale, Matteo Spinelli, Marco Rinaudo, Waltera Gulisano, Idy Nifo Sarrapochiello, Giuseppe Aceto, Danieli Puzzo, Salvatore Fusco i Claudio Grassi, 26 listopada 2024 r., Postępowanie Narodowej Akademii Nauk.
DOI: 10.1073/pnas.2402604121
