Badanie UCSF wykazało, że supresja białka KLF-15 może przekształcić zwykłe białe komórki tłuszczowe w spalające kalorie beżowe komórki tłuszczowe, co może wyjaśnić niepowodzenie poprzednich prób leków. Odkrycie to może utorować drogę nowym, skutecznym lekom odchudzającym, które przekształcają biały tłuszcz w beżowy tłuszcz, potencjalnie oferując bardziej zrównoważoną metodę zwalczania otyłości.
Nowe badanie pokazuje, że hamowanie białka może przekształcić magazynujący energię biały tłuszcz w spalający kalorie beżowy tłuszcz, potencjalnie torując drogę skutecznym lekom odchudzającym i wyjaśniając niepowodzenia wcześniejszych badań klinicznych.
Naukowcy z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Francisco (UCSF) odkryli metodę zamiany zwykłych białych komórek tłuszczowych, które zazwyczaj przechowują kalorie, w beżowe komórki tłuszczowe, które spalają kalorie, regulując temperaturę ciała.
Odkrycie może otworzyć drzwi do opracowania nowej klasy leków odchudzających i może wyjaśnić, dlaczego badania kliniczne nad pokrewnymi terapiami nie zakończyły się sukcesem. Do tej pory naukowcy uważali, że tworzenie beżowego tłuszczu może wymagać rozpoczęcia od komórek macierzystych. Nowe badanie, opublikowane niedawno w czasopiśmie „ Journal of Clinical Investigationwykazali, że zwykłe białe komórki tłuszczowe można przekształcić w beżowy tłuszcz, po prostu ograniczając produkcję białka.
„Wiele osób uważało, że jest to niewykonalne” – powiedział Brian Feldman, lekarz medycyny, doktor medycyny, Walter L. Miller, wybitny profesor medycyny w dziedzinie endokrynologii dziecięcej i główny autor badania. „Pokazaliśmy nie tylko, że to podejście skutecznie zamienia białe komórki tłuszczowe w beżowe, ale także, że poprzeczka nie jest tak wysoka, jak sądziliśmy”.
Zwykłe białe komórki tłuszczowe, które są powszechne, magazynują energię w pojedynczej, dużej kropli tłuszczu. Źródło: Liang Li, Feldman Lab
Tłusta przemiana
Wiele ssaków ma trzy „odcienie” komórek tłuszczowych: biały, brązowy i beżowy. Biały tłuszcz służy organizmowi jako rezerwa energii, podczas gdy brązowe komórki tłuszczowe spalają energię, uwalniając ciepło, które pomaga utrzymać temperaturę ciała. Beżowe komórki tłuszczowe łączą te cechy. Spalają energię i w przeciwieństwie do brunatnych komórek tłuszczowych, które rosną w skupiskach, beżowe komórki tłuszczowe są osadzone w złogach białego tłuszczu. Ludzie i wiele innych ssaków rodzą się ze złogami brunatnego tłuszczu, które pomagają im utrzymać temperaturę ciała po urodzeniu. Jednak podczas gdy brązowy tłuszcz dziecka zanika w pierwszym roku życia, beżowy tłuszcz pozostaje.
Białe komórki tłuszczowe bez białka KLF-15 są przekształcane w spalające energię beżowe komórki tłuszczowe (zakreślone), które zawierają wiele małych kropelek tłuszczu. Źródło: Liang Li, Feldman Lab
Ludzie mogą w naturalny sposób zamieniać białe komórki tłuszczowe w beżowe w odpowiedzi na dietę lub zimne środowisko. Naukowcy próbowali to naśladować, namawiając komórki macierzyste do przekształcenia się w dojrzałe beżowe komórki tłuszczowe. Jednak komórki macierzyste są rzadkie i Feldman chciał znaleźć przełącznik, który mógłby włączyć, aby zamienić białe komórki tłuszczowe bezpośrednio w beżowe.
„W przypadku większości z nas białe komórki tłuszczowe nie są rzadkością i chętnie się z niektórymi z nich rozstajemy” – powiedział.
Myszy i ludzi
Feldman wiedział ze swoich wcześniejszych eksperymentów, że białko zwane KLF-15 odgrywa rolę w metabolizmie i funkcjonowaniu komórek tłuszczowych. Wraz z doktorantką Liang Li Feldman postanowił zbadać, jak białko funkcjonuje u myszy, które zachowują brunatny tłuszcz przez całe życie. Odkryli, że KLF-15 występował w znacznie mniejszych ilościach w białych komórkach tłuszczowych niż w brązowych lub beżowych komórkach tłuszczowych. Kiedy następnie wyhodowali myszy z białymi komórkami tłuszczowymi pozbawionymi KLF-15, myszy zmieniły kolor z białego na beżowy. Komórki tłuszczowe nie tylko mogły przechodzić z jednej formy w drugą, ale bez białka domyślne ustawienie wydawało się beżowe.
Następnie naukowcy sprawdzili, w jaki sposób KLF-15 wywiera ten wpływ. Wyhodowali ludzkie komórki tłuszczowe i odkryli, że białko to kontroluje liczebność receptora zwanego Adrb1, który pomaga utrzymać równowagę energetyczną. Naukowcy wiedzieli, że stymulacja pokrewnego receptora Adrb3 powoduje utratę wagi myszy. Jednak badania leków działających na ten receptor na ludziach przyniosły rozczarowujące wyniki.
Zdaniem Feldmana inny lek ukierunkowany na receptor Adrb1 u ludzi ma większe szanse zadziałać i może mieć znaczną przewagę nad nowymi lekami odchudzającymi do wstrzykiwań, których celem jest tłumienie apetytu i poziomu cukru we krwi. Podejście Feldmana mogłoby pozwolić uniknąć skutków ubocznych, takich jak nudności, ponieważ jego działanie ograniczałoby się do odkładania tłuszczu, a nie wpływało na mózg. Efekty będą długotrwałe, ponieważ komórki tłuszczowe są stosunkowo długowieczne.
„Z pewnością nie jesteśmy na mecie, ale jesteśmy na tyle blisko, że wyraźnie widać, jak te odkrycia mogą mieć duży wpływ na leczenie otyłości” – powiedział.
Odniesienie: „Białe adipocyty w podskórnych magazynach tłuszczu wymagają KLF15 do utrzymania w modelach przedklinicznych” Liang Li i Brian J. Feldman, 1 lipca 2024 r., Journal of Clinical Investigation.
DOI: 10.1172/JCI172360
Praca ta została sfinansowana z grantu NIH R01DK132404.
