Nowe ramy łączą strukturę nanocząstek lipidowych z odpowiedzią immunologiczną

Nowe ramy wypełniają lukę w zrozumieniu terapii RNA, łącząc strukturę nanocząstek lipidowych z odpowiedzią immunologiczną. Może pomóc naukowcom i inżynierom w rozszerzeniu zastosowania leków RNA poza szczepionki i na inne zastosowania terapeutyczne.

Dziesięciolecia prac zaowocowały strukturami nanocząstek lipidowych, które dostarczają RNA do określonych miejsc w organizmie. To fundamentalne badanie jest jednym z powodów, dla których szczepionki mRNA przeciwko Covid-19 mogły zostać opracowane tak szybko podczas pandemii.

Jednakże skupiając się głównie na mechanizmie dostarczania, mniej uwagi poświęcono odpowiedzi immunologicznej na nośniki dostarczające. Naukowcy nie wiedzieli, w jaki sposób różne struktury nanocząstek lipidowych oddziałują z układem odpornościowym. Kathryn Whitehead i jej laboratorium na Uniwersytecie Carnegie Mellon pracują nad uzupełnieniem tych brakujących informacji.

Ustalenie powiązań między chemią lipidów a odpowiedzią immunologiczną jest konieczne, aby rozszerzyć zastosowanie nanocząstek lipidowych poza szczepionki RNA.

Komórki w organizmie mają receptory, które wykrywają patogeny i wyzwalają odpowiedź immunologiczną. Ponieważ różne białka identyfikują różne typy cząsteczek, organizm jest w stanie dostroić swoją reakcję. Istnieją receptory białkowe identyfikujące RNA, co jest cechą charakterystyczną infekcji wirusowej. Inne receptory białkowe wiążą się z lipidami, co może wskazywać na infekcję bakteryjną.

Do stworzenia nanocząstek dostarczających RNA Whitehead, profesor inżynierii chemicznej i inżynierii biomedycznej, wykorzystuje syntetyczne lipidy. Składają się z węgli i amin, które zawierają azot.

Ostatnio w badaniach opublikowany W Natura Inżynieria BiomedycznaWhitehead i Namit Chaudhary łączą odpowiedź immunologiczną wywołaną przez nanocząstki lipidowe z ich chemią lipidową. Odkryli, że niektóre struktury lipidowe, w oparciu o skład chemiczny azotu, bardzo silnie wiążą się z receptorami, a inne słabo. Silne interakcje wyzwalają receptor i ostatecznie odpowiedź immunologiczną.

Na podstawie tych odkryć Whitehead i Chaudhary stworzyli model komputerowy umożliwiający przewidywanie, które struktury nanocząstek lipidowych spowodują odpowiedź immunologiczną. Swoje przewidywania zweryfikowali eksperymentalnie.

Whitehead i Chaudhary postawili również hipotezę, że ich syntetyczne lipidy wchodzą w interakcję z lipidami obecnymi na błonie komórkowej. Odkryli, że nanocząsteczki lipidowe, które hamują odpowiedź immunologiczną, zapobiegają tworzeniu się domen lipidowych na powierzchni błony komórkowej.

Zakłócały szlaki sygnałowe, w tym te, które w przeciwnym razie sygnalizowałyby odpowiedź immunologiczną. Nanocząsteczki lipidowe, które wywołały odpowiedź immunologiczną, wchodziły w interakcję z błoną komórkową, nie zakłócając jej funkcji sygnalizacyjnej.

Wielotorowe podejście Whitehead Lab wykorzystuje zarówno narzędzia obliczeniowe, jak i narzędzia eksperymentalne. Mogą przeskanować tysiące cząsteczek na komputerze, aby zidentyfikować te, które wywołają pożądaną reakcję. „Z dziesiątek tysięcy możemy przekazać je do łatwej do zarządzania grupy, którą możemy zsyntetyzować w laboratorium i przetestować eksperymentalnie. Nie można przeprowadzić zbyt wielu eksperymentów, ale można przeprowadzić tyle symulacji” – mówi Chaudhary.

Chaudhary zaczął opracowywać narzędzia obliczeniowe podczas pandemii Covid-19, kiedy pomieszczenia laboratoryjne były zamknięte. Jego dane eksperymentalne nie miały sensu, więc zwrócił się do tego, do czego wciąż miał dostęp: komputerów. Blokada zmusiła go do zadawania różnych pytań, a Chaudhary twierdzi, że zmieniło to kierunek jego badań.

„To przypomnienie, że przedstawiciele różnych środowisk spotykają się, aby opowiedzieć historię” – mówi. „Prace obliczeniowe opierają się na termodynamice, czyli inżynierii chemicznej, podczas gdy reszta prac to inżynieria biomedyczna i immunologia”. Kiedy laboratorium zostało ponownie otwarte, Chaudhary był w stanie eksperymentalnie zweryfikować to, co zobaczył, w formie obliczeniowej.

Odkrycia pomogą inżynierom dostosować reakcje immunologiczne podczas projektowania nanocząstek lipidowych do dostarczania leków. Struktura Whiteheada i Chaudhary’ego pozwala szybko i niedrogo zidentyfikować lipidy.

„W przypadku szczepionek moglibyśmy potrzebować czegoś bardziej immunogennego, aby szczepionka zareagowała lepiej. Ale jeśli dostarczamy coś na przykład do mózgu lub wątroby, możemy nie chcieć wywołać znaczących odpowiedzi immunologicznych, które mogłyby powodować toksyczność” – dodał. wyjaśnia Chaudhary.

Widzi potencjał, aby ramy te stały się częścią drzewa decyzyjnego dotyczącego rozwoju terapii w przyszłości.