Naukowcy odkryli, że guzy jajnika utrudniają dostarczanie energii limfocytom T, zatrzymując kluczowe białko i blokując wychwyt lipidów. Nowe podejście do przeprogramowania limfocytów T może ulepszyć immunoterapię w przypadku agresywnych nowotworów.
Naukowcy z Weill Cornell Medicine odkryli mechanizm, dzięki któremu guzy jajnika osłabiają komórki odpornościowe, skutecznie blokując ich źródło energii i utrudniając ich zdolność do przeprowadzenia ataku. Opublikowano 23 października w Naturaodkrycie to oferuje potencjalną nową strategię immunoterapii raka jajnika – choroby notorycznie agresywnej i trudnej w leczeniu.
Istotną przeszkodą w leczeniu raka jajnika jest mikrośrodowisko nowotworu – złożony ekosystem komórek, cząsteczek i naczyń krwionośnych, który chroni komórki nowotworowe przed układem odpornościowym. W tym wrogim środowisku komórki T tracą zdolność wchłaniania cząsteczek lipidów (tłuszczu), które są niezbędne, aby energia mogła przeprowadzić skuteczny atak.
„Limfocyty T wykorzystują lipidy jako paliwo, spalając je w mitochondriach, co wspomaga ich walkę z patogenami i nowotworami” – wyjaśnił starszy autor, dr Juan Cubillos-Ruiz, lekarz medycyny William J. Ledger, wybitny profesor nadzwyczajny ds. infekcji i immunologii uzyskał tytuł doktora położnictwa i ginekologii w Weill Cornell Medicine. „Jednak mechanizmy molekularne rządzące tym krytycznym zaopatrzeniem w energię nadal nie są dobrze poznane”.
Identyfikacja, w jaki sposób nowotwory blokują dopływ energii przez komórki T
Lipidy występują w dużych ilościach w guzach jajnika, ale komórki T wydają się nie być w stanie wykorzystać ich w tym środowisku. „Naukowcy skupili się na białku zwanym białkiem wiążącym kwasy tłuszczowe 5, w skrócie FABP5, które ułatwia wychwyt lipidów, ale jego dokładna lokalizacja w limfocytach T pozostała niejasna” – powiedziała dr Sung-Min Hwang, adiunkt w klinice dr Cubillos -Laboratorium Ruiza, które kierowało nowym badaniem. Dr Hwang odkryła, że w próbkach nowotworów pochodzących od pacjentów i mysich modelach raka jajnika FABP5 zostaje uwięziony w cytoplazmie limfocytów T, zamiast przemieszczać się na powierzchnię komórki, gdzie normalnie pomagałby w pobieraniu lipidów z otoczenia.
„To było „aha!” moment; ponieważ FABP5 nie wydostaje się na powierzchnię, nie może wprowadzić lipidów niezbędnych do produkcji energii. Nadal jednak musieliśmy dowiedzieć się, dlaczego” – stwierdził dr Cubillos-Ruiz, który jest także współprzewodniczącym Programu Biologii Raka w Centrum Onkologii Sandry i Edwarda Meyerów w Weill Cornell Medicine.
Współpracując ze współpracownikami, badacze wykorzystali szereg testów biochemicznych w celu zidentyfikowania białek wiążących się z FABP5. Znaleźli białko o nazwie Transgelin 2, które oddziałuje z FABP5 i pomaga przenieść go na powierzchnię komórki.
Dalsze eksperymenty wykazały, że nowotwory jajnika hamują wytwarzanie transgeliny 2 w naciekających limfocytach T. Zagłębiając się głębiej, naukowcy odkryli, że czynnik transkrypcyjny XBP1, który jest aktywowany przez stresujące warunki panujące w guzie, tłumi gen kodujący Transgelinę 2. Bez transgeliny 2, FABP5 jest uwięziony w cytoplazmie komórek T, uniemożliwiając wychwyt lipidów i powodując Limfocyty T nie są w stanie zaatakować guza.
Projektowane immunoterapie mające na celu pokonanie mechanizmów obronnych nowotworu
Po opracowaniu tego podstawowego mechanizmu zespół zbadał immunoterapię zwaną chimerycznymi komórkami receptora antygenu T (CAR T). W ramach tej metody zbiera się limfocyty T pacjenta, konstruuje je tak, aby atakowały komórki nowotworowe, a następnie wstrzykuje pacjentowi zaprojektowane komórki. „Limfocyty T CAR dobrze działają przeciwko nowotworom hematologicznym, takim jak białaczka i chłoniak, ale tak naprawdę nie są skuteczne w przypadku guzów litych, takich jak rak jajnika czy trzustki” – stwierdził dr Cubillos-Ruiz.
Kiedy dr Hwang i jego współpracownicy testowali komórki T CAR, które są obecnie oceniane w badaniach klinicznych, na mysich modelach raka jajnika z przerzutami, odkryli ten sam problem – represję Transgeliny 2 i upośledzony wychwyt lipidów. Podobnie jak normalne komórki T w mikrośrodowisku nowotworu, zmodyfikowane komórki T CAR miały FABP5 splątany w cytoplazmie. W rezultacie komórki T CAR nie były w stanie uzyskać dostępu do lipidów w celu uzyskania energii potrzebnej do skutecznego ataku na guz, co uwydatnia kluczową barierę w stosowaniu tej immunoterapii w przypadku guzów litych, takich jak rak jajnika.
Aby rozwiązać ten problem, naukowcy wprowadzili zmodyfikowany gen Transgelin 2, którego nie można było zablokować przez stresowe czynniki transkrypcyjne, dzięki czemu zachowana została ekspresja kluczowego białka. Umożliwiło to Transgelinie 2 opiekowanie się FABP5 na powierzchnię komórek T CAR, gdzie mógł on pobierać lipidy.
Rzeczywiście, ulepszone komórki T były znacznie skuteczniejsze w atakowaniu guzów jajnika niż oryginalne komórki T CAR. „Nasze odkrycia ujawniają kluczowy mechanizm supresji immunologicznej w raku jajnika i sugerują nowe możliwości poprawy skuteczności immunoterapii adoptywnej limfocytami T w przypadku agresywnych nowotworów litych” – stwierdziła dr Cubillos-Ruiz.
Odniesienie: „Transgelin 2 chroni metabolizm lipidów komórek T i funkcję przeciwnowotworową” autorstwa Sung-Min Hwang, Deepika Awasthi, Jieun Jeong, Tito A. Sandoval, Chang-Suk Chae, Yusibeska Ramos, Chen Tan, Matías Marin Falco, Camilla Salvagno, Alexander Emmanuelli, Ian T. McBain, Bikash Mishra, Lionel B. Ivashkiv, Dmitriy Zamarin, Evelyn Cantillo, Eloise Chapman-Davis, Kevin Holcomb, Diana K. Morales, Xiaoqing Yu, Paulo C. Rodriguez, Jose R. Conejo-Garcia, Martin Kaczocha, Anna Vähärautio, Minkyung Song i Juan R. Cubillos-Ruiz, 23 października 2024 r., Natura.
DOI: 10.1038/s41586-024-08071-y
Częściowo prace te wsparł m.in Narodowe Instytuty Zdrowia dotacje R01 NS114653, CA271619, CA282072, R01 CA237154 i R01 CA269382, Departament Obrony USA dotacje W81XWH2010191, W81XWH-16-1-0438, W81XWH-22-OCRP-IIRA, W81XWH2110478 i W81 XWH2110357 i Amerykańskie Stowarzyszenie Badań nad Rakiem; Stypendium badawcze AACR-Bristol Myers Squibb w dziedzinie immunoonkologii.
