Badania komórkowe wskazują, że neuropilina-1 odgrywa kluczową rolę w sygnalizacji bólu, stanowiąc potencjalną ścieżkę opracowania lub zmiany przeznaczenia metod leczenia bólu przewlekłego.
Naukowcy z Centrum Badań nad Bólem Uniwersytetu Nowojorskiego zidentyfikowali nowy receptor czynnika wzrostu nerwów (NGF), który odgrywa kluczową rolę w sygnalizacji bólu, mimo że nie jest w stanie przekazywać niezależnego sygnału. Ustalenia te, opublikowane w czasopiśmie „ Journal of Clinical Investigationmoże utorować drogę nowym metodom leczenia zapalenia stawów, bólu zapalnego i bólu nowotworowego, eliminując ograniczenia poprzednich terapii, które nie przeszły badań klinicznych ze względu na skutki uboczne.
„Czynnik wzrostu nerwów jest niezwykły, ponieważ jest jednym z niewielu zatwierdzonych przez pacjentów celów zwalczania bólu” – powiedział Nigel Bunnett, profesor i kierownik Katedry Patobiologii Molekularnej w NYU College of Dentistry oraz główny autor badania. „Chcieliśmy pomyśleć o sposobie obejścia skutków ubocznych i znaleźć bezpieczniejsze, nieopioidowe terapie na zapalenie stawów i inne formy przewlekłego bólu”.
NGF to białko, które promuje wzrost i przeżycie neuronów, a jednocześnie działa jako silny mediator bólu zarówno u zwierząt, jak i ludzi. Jest uwalniany przez komórki uszkodzonych lub chorych tkanek i wywołuje ból poprzez wiązanie się ze swoim głównym receptorem, kinazą receptora tropomiozyny A (TrkA).
Przeciwciała monoklonalne — białka wytwarzane w laboratorium, które naśladują nasze naturalne przeciwciała i wiążą się z określonymi białkami w celu leczenia chorób — okazały się obiecującą metodą leczenia przewlekłego bólu poprzez ukierunkowanie na czynnik wzrostu nerwów i jego sekwestrację. W dużych badaniach klinicznych przeciwciała monoklonalne łagodziły ból związany z chorobą zwyrodnieniową stawów lepiej niż placebo lub inne leki, ale ponieważ u niektórych pacjentów wystąpiło pogłębiające się uszkodzenie stawów, leczenie nie zostało zatwierdzone.
Jak receptor niesygnalizujący reguluje sygnały bólowe
W serii badań z udziałem neuronów myszy i ludzi naukowcy odkryli nowy receptor czynnika wzrostu nerwów: neuropilinę-1 (NRP1), białko ulegające ekspresji w neuronach i innych typach komórek.
Aby to ustalić, zaobserwowali, że czynnik wzrostu nerwów ma długość aminokwasy o którym wiadomo, że umożliwia innym białkom wiązanie się z NPR1. NRP1 ulegał także ekspresji w tych samych komórkach na receptorze czynnika wzrostu nerwów TrkA.
Badając neurony wyczuwające ból, naukowcy odkryli, że NRP1 może wiązać się z czynnikiem wzrostu nerwów z dużym powinowactwem, a gdy NRP1 został zablokowany w neuronach zarówno myszy, jak i człowieka, hamował sygnalizację bólu przez czynnik wzrostu nerwów. Naukowcy doszli do wniosku, że NRP1 jest koreceptorem czynnika wzrostu nerwów, ponieważ – w przeciwieństwie do TrkA – NRP1 nie potrafi samodzielnie sygnalizować.
„Nasze odkrycia sugerują, że neuropilina-1 jest niezbędna, aby czynnik wzrostu nerwów sygnalizował ból, nawet jeśli pośrednio go reguluje” – powiedział Bunnett.
W dalszych badaniach komórkowych naukowcy odkryli dwa mechanizmy wyjaśniające rolę NRP1 w bólu. Po pierwsze, wiążąc się z czynnikiem wzrostu nerwów, NRP1 zwiększa lokalne stężenie czynnika wzrostu nerwów, który jest prezentowany TrkA, receptorowi sygnalizacyjnemu. Ponadto odkryto, że NRP1 jest molekularnym białkiem opiekuńczym, czyli białkiem pomagającym w transporcie innych białek w komórce – w tym przypadku TrkA. NRP1 oddziałuje z TrkA i przenosi go z wnętrza komórki do osocze membrana na powierzchni. Zwiększa to ilość TrkA na powierzchni komórki, która rozpoznaje czynnik wzrostu nerwów i sygnalizuje ból.
Następnie badacze wykorzystali modelowanie molekularne, aby lepiej zrozumieć interakcje między czynnikiem wzrostu nerwów, TrkA i NRP1 na powierzchni komórek. Ich modelowanie sugeruje, że dwie cząsteczki czynnika wzrostu nerwów, dwie cząsteczki TrkA i dwie cząsteczki NRP1 razem tworzą kompleks sygnalizujący ból.
Na koniec badacze zidentyfikowali białko, białko C-koniec 1 oddziałujące z alfa G Alpha (GIPC1), które wydaje się odgrywać kluczową rolę w łączeniu TrkA i NRP1 oraz sygnalizowaniu bólu. GIPC1 łączy TrkA i NRP1 ze specyficzną cząsteczką, która transportuje kompleks sygnalizujący ból do wnętrza komórki, co może prowadzić do trwałego lub przewlekłego bólu.
„Odskocznia” w leczeniu bólu
Biorąc pod uwagę nowo odkrytą rolę NRP1 w sygnalizacji bólu wywołanej przez czynnik wzrostu nerwów, naukowcy przewidują kilka sposobów wykorzystania tej wiedzy do zmiany istniejących terapii w leczeniu bólu i opracowania nowych.
Blokowanie NRP1 ustalonymi związkami jest jedną z opcji, ponieważ inhibitory NRP1 – w tym przeciwciała monoklonalne – zostały już opracowane do leczenia raka.
„Moglibyśmy przetestować te przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko NRP1 w modelach bólu” – powiedział Bunnett. „Ponieważ te terapie byłyby ukierunkowane na receptory na powierzchni neuronów wyczuwających ból, ta specyficzność może pozwolić na uniknięcie skutków ubocznych obserwowanych w przypadku innych przeciwciał monoklonalnych, które sekwestrują cały czynnik wzrostu nerwów w organizmie”.
Naukowcy wykorzystują także swoją nową wiedzę na temat kompleksu sygnalizacji bólu, określając miejsca, w których oddziałują czynnik wzrostu nerwów, TrkA i NRP1, oraz generując peptydy, które je zakłócają. w Journal of Clinical Investigation W badaniu naukowcy stworzyli jeden taki peptyd, który blokował zdolność czynnika wzrostu nerwów do interakcji z NRP1, co w badaniach komórkowych powstrzymywało ból.
„Możemy wykorzystać te informacje jako odskocznię do opracowania nowych leków przeciwbólowych na bazie peptydów, które zapobiegają tworzeniu się tego kompleksu sygnalizacyjnego” – powiedział Bunnett.
Odniesienie: „Hamowanie neuropiliny-1 tłumi sygnalizację i nocycepcję czynnika wzrostu nerwów w modelach bólu” Chloe J. Peach, Raquel Tonello, Elisa Damo, Kimberly Gomez, Aida Calderon-Rivera, Renato Bruni, Harsh Bansia, Laura Maile, Ana- Marie Manu, Hyunggu Hahn, Alex RB Thomsen, Brian L. Schmidt, Steve Davidson, Amedee des Georges, Rajesh Khanna i Nigel W. Bunnett, 26 listopada 2024 r., Journal of Clinical Investigation.
DOI: 10.1172/JCI183873
Do dodatkowych autorów badania zalicza się Chloe Peach (obecnie w Uniwersytet w Nottingham), Raquel Tonello, Elisa Damo, Renato Bruni, Harsh Bansia, Ana-Maria Manu, Hyunggu Hahn, Alex Thomsen, Brian Schmidt, Steve Davidson i Amedee des Georges z Centrum Badań nad Bólem NYU w NYU College of Dentistry; Kimberly Gomez, Aida Calderon-Rivera i Rajesh Khanna z Uniwersytet Florydy Wyższa Szkoła Medyczna; i Laura Maile z Uniwersytetu Cincinnati.
Badania zostały częściowo wsparte przez Narodowe Instytuty Zdrowia (NS102722, DK118971, DE026806, DE029951, RM1DE033491, GM147088, GM133598, NS098772, NS120663, DA042852, NS134965) i Departament Obrony (W81XWH1810431, W81XWH2210239). Bunnett jest naukowcem-założycielem firmy Endosome Therapeutics Inc. Badania prowadzone w laboratorium Bunnetta są częściowo finansowane przez firmę Takeda.
