Odkrycia te mogą utorować drogę nowym metodom leczenia nowotworów wywołanych mutacjami RAS.
Naukowcy z Narodowe Instytuty Zdrowia (NIH) i ich współpracownicy odkryli nowatorski mechanizm, dzięki któremu RAS Geny – powszechnie zmutowane w nowotworach – mogą sprzyjać wzrostowi nowotworu, wykraczając poza ich ustaloną funkcję w sygnalizacji na powierzchni komórki.
Jak wynika z badania opublikowanego 11 listopada 2024 r., zmutowany RAS pomaga zapoczątkować serię zdarzeń obejmujących transport określonych białek jądrowych, które prowadzą do niekontrolowanego wzrostu guza. Rak natury.
RAS geny są drugimi najczęściej zmutowanymi genami w nowotworach, a zmutowane białka RAS są głównymi czynnikami powodującymi niektóre z najbardziej śmiertelnych nowotworów, w tym prawie wszystkie nowotwory trzustki, połowę nowotworów jelita grubego i jedną trzecią nowotworów płuc. Dziesięciolecia badań wykazały, że zmutowane białka RAS sprzyjają rozwojowi i wzrostowi nowotworów poprzez aktywację określonych białek na powierzchni komórki, tworząc stały strumień sygnałów nakazujących komórkom wzrost.
Przełom w zrozumieniu funkcji RAS
„To pierwsze badanie, które pokazuje, że doszło do mutacji RAS geny mogą promować raka w zupełnie nowy sposób” – powiedział autor badania Douglas Lowy, lekarz medycyny, zastępca dyrektora Narodowego Instytutu Raka (NCI) w NIH. „Odkrycie dodatkowej roli białek RAS ma ekscytujące implikacje dla poprawy leczenia”.
Leki blokujące zmutowane białka RAS są dostępne w leczeniu raka zaledwie od kilku lat i zostały zatwierdzone przez Agencję ds. Żywności i Leków do leczenia raka płuc i mięsaka. Chociaż ich opracowanie było dużym sukcesem naukowym, inhibitory RAS miały jak dotąd ograniczony wpływ na wyniki leczenia pacjentów, poprawiając przeżycie większości osób zaledwie o kilka miesięcy.
Mechanizm: jak zmutowany RAS zakłóca supresję nowotworu
Ponad 35 lat temu grupa kierowana przez dr Lowy’ego przyczyniła się do wczesnych badań, które wykazały tę chorobę RAS jako gen powodujący raka i pomógł wyjaśnić, w jaki sposób sprzyja on wzrostowi nowotworu. W nowym badaniu zespół badawczy odkrył, że zmutowany RAS jest bezpośrednio zaangażowany w proces uwalniania białka jądrowego zwanego EZH2 z kompleksu transportowanego z jądra do cytoplazmy. Po uwolnieniu EZH2 ułatwia rozkład białka supresorowego nowotworu zwanego DLC1. Blokowanie zmutowanego RAS powstrzymało uwolnienie EZH2, przywracając aktywność DLC1.
W eksperymentach na ludzkich liniach komórkowych raka płuc i mysich modelach raka płuc naukowcy odkryli, że połączenie inhibitorów RAS z różnymi celowanymi lekami przeciwnowotworowymi, które reaktywują aktywność supresorową nowotworu DLC1, wykazuje silną aktywność przeciwnowotworową – silniejszą niż same inhibitory RAS.
W badaniu znaleziono także dowody na to, że zmutowane białka RAS pełnią tę samą funkcję w innych typach nowotworów, co sugeruje, że mechanizm ten może być ogólną cechą nowotworów ze zmutowanymi RAS geny.
Naukowcy uważają, że ich odkrycia mogą mieć potencjalne zastosowania w leczeniu nowotworów napędzanych RAS. Zaczęto przyglądać się działaniu tej funkcji RAS, zwłaszcza w przypadku raka trzustki, ponieważ istnieje niewiele skutecznych metod leczenia tego typu nowotworu.
„Pewnego dnia będą mogły zostać opracowane nowe kombinacje leczenia, które uwzględnią tę nową rolę RAS” – powiedział dr Lowy.
Odniesienie: „Proonkogenna niekanoniczna aktywność kompleksu RAS·GTP:RanGAP1 ułatwia eksport białek jądrowych” autorstwa Brajendra K. Tripathi, Nicole H. Hirsh, Xiaolan Qian, Marian E. Durkin, Dunrui Wang, Alex G. Papageorge, Ross Lake, Yvonne A. Evrard, Adam I. Marcus, Suresh S. Ramalingam, Mary Dasso, Karen H. Vousden, James H. Doroshow, Kylie J. Walters i Douglas R. Lowy, 11 listopada 2024 r., Rak natury.
DOI: 10.1038/s43018-024-00847-5
