Odkrycie pierwszej substancji stabilizującej mRNA może utorować drogę do przełomowych postępów w opracowywaniu innowacyjnych terapii mRNA.
mRNA przenosi najcenniejszą informację komórkową – chemiczny plan produkcji białek – z jądra do cytoplazmy. Gdy dostarczy wiadomość do maszynerii produkującej białka w cytoplazmie, nie jest już potrzebna i jest rozkładana przez egzonukleazy.
W zależności od tego, jak długo mRNA pozostaje w cytoplazmie, wytwarzana jest większa lub mniejsza ilość białka – zarówno zdrowotnego, jak i chorobotwórczego. Regulacja poziomów mRNA jest jedną z najbardziej obiecujących strategii w powstającej dziedzinie terapii opartych na RNA.
Jak chronić posłańca
Zespół skupiony wokół Petera 't Harta opracował nową strategię wydłużania żywotności mRNA poprzez ochronę go przed rozkładem. Co ciekawe, mRNA nie jest z natury szczególnie stabilny i uległby przedwczesnej degradacji, gdyby molekularne czapeczki nie chroniły dwóch końców mRNA.
Na tak zwanym końcu 3′ mRNA jest wyposażony w ogon poliadeninowy o średniej długości 200 nukleotydów. Ale nawet ta osłona nie trwa długo – średni okres półtrwania mRNA wynosi zaledwie 7 godzin. W procesie zwanym deadenylacją docelowy mRNA jest rekrutowany przez białka wiążące RNA do kompleksu białkowego CCR4-NOT, który usuwa jedną adeninę po drugiej.
I tu właśnie pojawia się nowa strategia naukowców. Opierając się na strukturze białka wiążącego mRNA, opracowano duży peptyd, który może blokować interakcję kompleksu CCR4-NOT z docelowym mRNA. Duże peptydy mają jednak problemy z pokonywaniem (przekraczaniem) barier komórkowych, co muszą zrobić, jeśli mają być stosowane jako leki.
Ujawniając strukturę 3D inhibitora peptydowego związanego z celem, chemicy byli w stanie wprowadzić modyfikacje, które poprawiły przepuszczalność peptydu przez komórki.
Zwiększenie stabilności białek potencjalnie prozdrowotnych
Naukowcy byli w stanie posunąć się jeszcze o krok dalej i wykazać potencjał swojej strategii w testach komórkowych. Traktowanie komórek peptydem stabilizowało ogony poliadeninowe dwóch białek potencjalnie prozdrowotnych: supresora nowotworu, który może mieć korzystne działanie w przypadku raka, oraz receptora jądrowego, którego wzrastający poziom może pomóc w leczeniu różnych chorób związanych ze starzeniem się.
„Koncepcja stabilizowania korzystnych mRNA poprzez blokowanie ich deadenylacji nie została jeszcze zbadana. Ponieważ prawie wszystkie mRNA podlegają temu procesowi, ich blokowanie można wykorzystać do opracowania nowych leków oferujących nowy sposób leczenia chorób tam, gdzie inne strategie zawiodły” – mówi 't Hart. Jego grupa pracuje obecnie nad opracowaniem kolejnych inhibitorów innych składników mechanizmu deadenylacji.
Odniesienie: „Stapled Peptides as Inhibitors of mRNA Deadenylation” autorstwa: Sunit Pal, Ilja Gordijenko, Stefan Schmeing, Somarghya Biswas, Yasemin Akbulut, Raphael Gasper i Peter 't Hart, 25 września 2024 r., Wydanie międzynarodowe Angewandte Chemie.
DOI: 10.1002/anie.202413911
