Zespół naukowców z Singapuru i Stanów Zjednoczonych odkrył, jak białko regulujące nasz zegar biologiczny może zmienić swoją funkcję, co potencjalnie prowadzi do nowych metod leczenia zmęczenia spowodowanego zmianą strefy czasowej i dostosowań sezonowych.
Naukowcy z Duke-NUS Medical School i Uniwersytetu Kalifornijskiego w Santa Cruz odkryli klucz do regulacji naszego wewnętrznego zegara biologicznego. Odkryli, że ten regulator znajduje się na końcu kinazy kazeinowej 1 delta (CK1δ), białka, które służy jako rozrusznik naszego rytmu dobowego – naturalnych 24-godzinnych cykli regulujących wzorce snu i czuwania oraz różne codzienne funkcje.
Opublikowano w czasopiśmie PNASich odkrycia mogą utorować drogę nowym podejściu do leczenia zaburzeń związanych z zegarem biologicznym.
CK1δ reguluje rytmy dobowe, znakując inne białka zaangażowane w nasz zegar biologiczny, aby precyzyjnie dostroić czas tych rytmów. Oprócz modyfikowania innych białek, sam CK1δ może być znakowany, zmieniając w ten sposób jego własną zdolność do regulowania białek zaangażowanych w pracę wewnętrznego zegara organizmu.
W poprzednich badaniach zidentyfikowano dwie różne wersje CK1δ, znane jako izoformy δ1 i δ2, które różnią się zaledwie 16 elementami składowymi lub aminokwasy bezpośrednio na końcu białka, w części zwanej ogonem C-końcowym. Jednak te małe różnice znacząco wpływają na funkcję CK1δ. Choć wiadomo było, że gdy te białka zostaną znakowane, ich zdolność do regulowania zegara biologicznego spada, nikt nie wiedział dokładnie, jak to się dzieje.
Odkrywanie mechanizmu stojącego za znakowaniem CK1δ
Wykorzystując zaawansowane techniki spektroskopii i spektrometrii w celu przybliżenia ogonów, naukowcy odkryli, że sposób znakowania białek zależy od ich odrębnych sekwencji ogonów.
Howard Hughes, badacz z Instytutu Medycznego, profesor Carrie Partch z Wydziału Chemii i Biochemii Uniwersytetu Kalifornijskiego w Santa Cruz i współautorka badania, wyjaśniła: „Nasze odkrycia wskazują trzy konkretne miejsca na ogonie CK1δ, do których mogą przyłączać się grupy fosforanowe, a te miejsca te mają kluczowe znaczenie dla kontrolowania aktywności białka. Kiedy te plamki zostaną oznaczone grupą fosforanową, CK1δ staje się mniej aktywny, co oznacza, że nie wpływa tak skutecznie na nasze rytmy dobowe. Korzystając z analizy o wysokiej rozdzielczości, byliśmy w stanie dokładnie wskazać, o które miejsca chodzi – i to jest naprawdę ekscytujące”.
Po pierwszych badaniach tego białka ponad 30 lat temu podczas badania jego roli w podziale komórek, profesor David Virshup, dyrektor Programu Biologii Raka i Komórek Macierzystych w Duke-NUS i współautor badania, opracował: „Dzięki technologii, jaką mamy obecnie do dyspozycji, w końcu udało nam się dotrzeć do sedna pytania, które pozostało bez odpowiedzi przez ponad 25 lat. Odkryliśmy, że ogon δ1 oddziałuje szerzej z główną częścią białka, co prowadzi do większego samohamowania w porównaniu z δ2. Oznacza to, że δ1 jest ściślej regulowane przez swój ogon niż δ2. Kiedy te miejsca ulegną mutacji lub zostaną usunięte, δ1 staje się bardziej aktywne, co prowadzi do zmian w rytmach dobowych. Natomiast δ2 nie ma takiego samego efektu regulacyjnego w obszarze ogona.”
Odkrycie to podkreśla, jak niewielka część CK1δ może znacząco wpłynąć na jego ogólną aktywność. Ta samoregulacja jest niezbędna do utrzymania zrównoważonej aktywności CK1δ, co z kolei pomaga regulować nasze rytmy dobowe.
Szersze implikacje badań
W badaniu omówiono także szersze implikacje tych ustaleń. CK1δ odgrywa rolę w kilku ważnych procesach wykraczających poza rytmy dobowe, w tym w podziale komórek, rozwoju raka i niektórych chorobach neurodegeneracyjnych. Dzięki lepszemu zrozumieniu sposobu regulacji aktywności CK1δ naukowcy mogliby otworzyć nowe możliwości leczenia nie tylko zaburzeń rytmu dobowego, ale także szeregu schorzeń.
Profesor Patrick Tan, starszy prodziekan ds. badań w Duke-NUS, skomentował: „Regulacja naszego wewnętrznego zegara wykracza poza leczenie zmęczenia spowodowanego zmianą strefy czasowej – chodzi o poprawę jakości snu, metabolizmu i ogólnego stanu zdrowia. To ważne odkrycie może potencjalnie otworzyć nowe drzwi dla terapii, które mogą zmienić sposób, w jaki radzimy sobie z tymi istotnymi aspektami naszego codziennego życia”.
Naukowcy planują dalsze badania, w jaki sposób czynniki rzeczywiste, takie jak dieta i zmiany środowiskowe, wpływają na miejsca znakowania na CK1δ. Może to zapewnić wgląd w wpływ tych czynników na rytmy dobowe i może prowadzić do praktycznych rozwiązań w zakresie zarządzania zakłóceniami.
Odniesienie: „Swoista dla izoform fosforylacja C-końca napędza autoinhibicję kinazy kazeinowej 1” Rachel L. Harold, Nikhil K. Tulsian, Rajesh Narasimamurthy, Noelle Yaitanes, Maria G. Ayala Hernandez, Hsiau-Wei Lee, Priya Crosby, Sarvind M. Tripathi, David M. Virshup i Carrie L. Partch, 2 października 2024 r., Postępowanie Narodowej Akademii Nauk.
DOI: 10.1073/pnas.2415567121
