Naukowcy z Fundacji Champalimaud odkryli nowe spojrzenie na złożone powiązania pomiędzy dopamina i drżenie spoczynkowe w chorobie Parkinsona. Ich odkrycia sugerują, że zachowana dopamina w określonych obszarach mózgu może w rzeczywistości zaostrzać objawy drżenia, co podważa powszechnie przyjęte założenia.
Choroba Parkinsona (PD) to postępujące zaburzenie neurologiczne charakteryzujące się kluczowymi objawami motorycznymi, w tym drżeniem, sztywnością mięśni i spowolnieniem ruchów. Wśród nich drżenie spoczynkowe – drżenie występujące, gdy mięśnie są w spoczynku – jest jednym z najbardziej rozpoznawalnych, ale pozostaje słabo poznane.
Nowe badanie Fundacji Champalimaud opublikowane w: npj Choroba Parkinsonaprowadzony przez Laboratorium Dysfunkcji Obwodów Neuronowych we współpracy z Laboratorium Neuropsychiatrii i Medycyny Nuklearnej, oferuje nowy wgląd w złożony związek między drżeniem spoczynkowym a dopaminą, przekaźnikiem chemicznym odgrywającym kluczową rolę w koordynacji ruchu.
Paradoks dopaminy
Utrata dopaminy w obszarach mózgu, takich jak skorupa, związana z regulacją ruchu, jest dobrze ugruntowaną cechą charakterystyczną choroby Parkinsona. Jednakże, podczas gdy niektórzy pacjenci odczuwają znaczną ulgę w drżeniu po zastosowaniu dopaminowych terapii zastępczych, takich jak L-DOPA, inni zauważają niewielką lub żadną poprawę, a nawet pogorszenie objawów.
„Drżenie jest częstym i często wyniszczającym objawem u pacjentów z chorobą Parkinsona, ale zawsze stanowiło pewną zagadkę” – mówi Marcelo Mendonça, jeden z głównych autorów badania. „Wiemy, że w grę wchodzi dopamina, ale wpływ jej na drżenie nie jest tak bezpośredni, jak w przypadku innych objawów motorycznych”.
Konwencjonalna mądrość sugeruje, że mniej dopaminy powinno odpowiadać poważniejszym objawom. Jednak naukowcy odkryli, że w przypadku drżenia spoczynkowego jest odwrotnie.
„Paradoksalnie odkryliśmy, że u pacjentów wykazujących drżenie więcej dopaminy znajduje się w jądrze ogoniastym, części mózgu ważnej dla planowania ruchu i funkcji poznawczych” – wyjaśnia Mendonça. „To podważa nasze tradycyjne rozumienie związku utraty dopaminy z objawami choroby Parkinsona”.
Przeoczony gracz w Tremor?
Wykorzystując dane pochodzące od pacjentów Centrum Klinicznego Champalimaud oraz publiczne bazy danych, naukowcy przeanalizowali informacje od ponad 500 pacjentów. Ten zróżnicowany zbiór danych obejmował oceny kliniczne, skany DaT do wizualizacji neuronów dopaminergicznych oraz przenośne czujniki ruchu, które precyzyjnie mierzą nasilenie drżenia.
„Ubierane czujniki ruchu umożliwiły nam wyraźniejszy i bardziej obiektywny pomiar drżenia” – mówi współautor Pedro Ferreira. „Na pozór pacjenci z utratą dopaminy w jądrze ogoniastym i bez niej wydają się podobni. Czujniki ujawniają jednak subtelne różnice w oscylacjach drżenia, które mogą zostać przeoczone w tradycyjnych skalach oceny klinicznej, a ponadto są stosunkowo łatwe w użyciu, co pozwala nam wiarygodnie powiązać objawy z tym, co dzieje się w mózgu”.
„Łącząc dane obrazowe z pomiarami z tych czujników, zaobserwowaliśmy wyraźny związek między funkcją dopaminy w jądrze ogoniastym a ogólnym nasileniem drżenia spoczynkowego” – kontynuuje Ferreira. „Nasza analiza sugeruje, że im więcej aktywności dopaminy zachowanej w jądrze ogoniastym, tym silniejsze drżenie”.
Starszy autor Joaquim Alves da Silva, kierownik Laboratorium Dysfunkcji Obwodów Neuronowych, tak podsumowuje tę historię: „To pierwsze duże badanie, które wyraźnie pokazuje związek między lepiej zachowanym poziomem dopaminy w jądrze ogoniastym a występowaniem drżenia spoczynkowego. Chociaż pacjenci z drżeniem spoczynkowym utracili zakończenia nerwowe uwalniające dopaminę w jądrze ogoniastym, w rzeczywistości mają zachowanych więcej tych zakończeń nerwowych w porównaniu do pacjentów bez drżenia”.
Jednym z najbardziej intrygujących odkryć badania było to, że im więcej dopaminy było zachowane w jądrze ogoniastym po jednej stronie mózgu (każda półkula ma swój własny), tym większe było drżenie po tej samej stronie ciała. „To było dość nieoczekiwane” – mówi Alves da Silva. „Zazwyczaj każda strona mózgu kontroluje ruch po przeciwnej stronie ciała”.
Ich model obliczeniowy wykazał, że ten efekt „tej samej strony” może wynikać z dwóch czynników: ogólnie wyższej zawartości dopaminy w obu jądrach ogoniastych u pacjentów z drżeniem oraz nierównomiernego wpływu choroby Parkinsona na obie strony mózgu.
Trudne konwencjonalne klasyfikacje
Badanie to opiera się na wcześniejszych pracach tego samego zespołu, opublikowanych w zeszłym miesiącu w Neurobiologia choróbktóre wykazały wartość leczenia drżenia spoczynkowego oddzielnie od innych objawów motorycznych, co stanowi odejście od tradycyjnego podejścia, które skupiało te objawy w jednym worku. Ich wcześniejsze badania wykazały, że drżenie spoczynkowe różni się w zależności od rodzaju progresji PD: drżenie, szczególnie gdy jest oporne na leczenie, występuje częściej u pacjentów z PD „najpierw w mózgu”, podczas gdy u pacjentów bez drżenia objawy są bardziej zgodne z „chorobą Parkinsona”. „jet-first”, czyli choroba Parkinsona, w której proces chorobowy rozpoczyna się w jelitach i rozprzestrzenia się do mózgu.
To nowe badanie poszerza tę linię dociekań, pokazując, że nasilenie drżenia spoczynkowego może być powiązane z określonymi obwodami mózgowymi. „Utrata dopaminy w chorobie Parkinsona nie jest jednolita – różni pacjenci mogą tracić dopaminę w różnych obwodach” – zauważa Alves da Silva. „Koncentrując się na drżeniu spoczynkowym w izolacji, jesteśmy w stanie lepiej wskazać konkretne zaangażowane ścieżki nerwowe. Na przykład, czy drżenie może wynikać z braku równowagi w dopaminie pomiędzy jądrem ogoniastym a skorupą? Identyfikacja wiarygodnych biologicznych korelatów poszczególnych objawów ma kluczowe znaczenie, ponieważ toruje drogę bardziej ukierunkowanym terapiom mającym na celu ich złagodzenie”.
„Nie wszystkie komórki dopaminy są takie same” – dodaje Mendonça. „Mają różną budowę genetyczną, powiązania i funkcje. Oznacza to, że komórki utracone lub zatrzymane przez pacjenta mogą mieć wpływ na objawy. Na przykład drżenie może być powiązane z utratą lub zachowaniem określonych populacji dopaminy, które łączą się z określonymi obszarami mózgu. Ta zmienność w utracie typów komórek może dodatkowo wyjaśnić szeroki zakres objawów u pacjentów z chorobą Parkinsona”.
Implikacje dla leczenia i przyszłych badań
Zespół już patrzy w przyszłość, mówi Alves da Silva. „Trudno jest ustalić związek przyczynowy między zachowaniem dopaminy w jądrze ogoniastym a drżeniem spoczynkowym u ludzi, dlatego chcielibyśmy przetestować to na modelach zwierzęcych, gdzie możemy manipulować określonymi komórkami i obserwować wpływ na drżenie. Chcielibyśmy również zastosować zaawansowane techniki obrazowania, takie jak wysokiej rozdzielczości skany PET dopaminy i MRI, aby zidentyfikować kluczowe węzły układu dopaminowego i powiązać je z określonymi objawami motorycznymi. Takie podejście może pomóc nam lepiej zrozumieć, dlaczego objawy choroby Parkinsona różnią się u poszczególnych pacjentów”.
Badanie podkreśla znaczenie wyjścia poza ogólne klasyfikacje dotyczące choroby Parkinsona i podkreśla potrzebę stosowania bardziej zróżnicowanych podejść opartych na podstawach biologii. „Identyfikując konkretne zaangażowane obwody nerwowe, mamy nadzieję rozwiać mgłę otaczającą heterogeniczność objawów choroby Parkinsona i przyczynić się do opracowania bardziej precyzyjnych interwencji, które mogą poprawić jakość życia osób dotkniętych tą chorobą” – podsumowuje Mendonça.
Odniesienie: „Względne oszczędzenie zakończeń dopaminergicznych w jądrze ogoniastym jest cechą drżenia spoczynkowego w chorobie Parkinsona” Marcelo D. Mendonça, Pedro C. Ferreira, Francisco Oliveira, Raquel Barbosa, Bruna Meira, Durval C. Costa, Albino J. Oliveira-Maia i Joaquim Alves da Silva, 18 listopada 2024 r., npj Choroba Parkinsona.
DOI: 10.1038/s41531-024-00818-8
