Nowe badanie przemawia za poprawionym modelem ewolucji klonalnej raka, uwzględniającym czynniki genetyczne i niegenetyczne w celu poprawy zrozumienia i leczenia.
Podobnie jak wszystkie żywe organizmy, komórki nowotworowe kierują się podstawową potrzebą wzrostu, przetrwania i reprodukcji. Chociaż ewolucyjne podstawy raka rozpoznawano od lat pięćdziesiątych XX wieku, klinicyści z opóźnieniem stosowali wnioski płynące z ewolucji w walce z tą śmiertelną chorobą, twierdząc, że W 2022 r. na całym świecie będzie żyło 9,7 mln osób i pozostaje drugą najczęstszą przyczyną zgonów.
W nowym badaniu opublikowanym w czasopiśmie Recenzje natury Rakbadacz z Arizona State University, Carlo Maley i Lucie Laplane z Uniwersytetu Pantheon-Sorbonne w Paryżu, dokonują przeglądu dominującej teorii ewolucji raka. Autorzy identyfikują zarówno praktyczne, jak i teoretyczne ograniczenia klonalnego modelu ewolucji raka i proponują zmiany, które mogłyby ulepszyć ten model dokładność i znaczenie.
Badanie sugeruje, że model można ulepszyć, uznając, że komórki nowotworowe dziedziczą nie tylko mutacje genetyczne, ale także inne cechy, które pozwalają im szybko dostosować się do środowiska – nawet bez zmian genetycznych. Komórki nowotworowe silnie reagują na otaczające je środowisko, które może sprzyjać lub hamować ich wzrost. Co więcej, ewolucja nowotworu często przebiega według złożonej dynamiki, co prowadzi do splątanych i nieprzewidywalnych wzorców wzrostu.
Ponowne przemyślenie modelu ewolucji klonalnej
Biolodzy zajmujący się nowotworami tradycyjnie definiowali „klon” jako grupę komórek pochodzących od jednej komórki przodka i mających ten sam skład genetyczny. Jednak komórki nowotworowe mutują tak szybko, że nie ma dwóch komórek o takim samym składzie genetycznym. W badaniu zaproponowano zastąpienie koncepcji klonu skupieniem się na genealogiach komórek, które rejestrują historię i definiują strukturę komórek nowotworu.
Wartość skutecznego modelu polega na jego zdolności do wyjaśnienia, w jaki sposób i dlaczego nowotwory ewoluują oraz reagują na terapię. Udoskonalając model ewolucji klonalnej, badanie toruje drogę skuteczniejszym terapiom przeciwnowotworowym, które uwzględniają pełną złożoność ewolucji komórek nowotworowych.
„Ewolucja to tak potężna koncepcja, że gdy zastosujemy ją do komórek naszego ciała, wyjaśnia, w jaki sposób zapadamy na raka i dlaczego tak trudno go wyleczyć. Ale jak wszystko w prawdziwym świecie, jest to skomplikowane” – mówi Maley. „Postanowiliśmy zająć się komplikacjami, na które zwracali uwagę ludzie, i pokazać, jak można je włączyć do naszej teorii działania raka”.
Maley jest badaczem w Biodesign Center for Biocomputing, Security and Society, dyrektorem Arizona Cancer Evolution Center i profesorem w Szkole Nauk Przyrodniczych ASU.
Jego współpracownica, Lucie Leplane, odwiedziła ASU w ramach projektu badawczego dzięki hojnemu wsparciu Centrum Biologii i Społeczeństwa oraz grantowi Fundacji McDonnell.
Rozszerzanie ewolucyjnej teorii raka
Teoria ewolucji klonalnej raka sugeruje, że nowotwór zaczyna się od pojedynczej komórki, która ulega mutacjom, dzięki czemu może rosnąć i dzielić się szybciej niż normalne komórki. W miarę podziału tej komórki część jej potomstwa może zyskać dodatkowe mutacje, które zapewniają jeszcze większe korzyści w zakresie przeżycia i wzrostu. Z biegiem czasu proces ten prowadzi do powstania populacji komórek nowotworowych, która jest bardzo zróżnicowana, ale napędzana przez te, które najlepiej nadają się do przeżycia i reprodukcji w swoim środowisku. Teoria ta pomaga wyjaśnić, dlaczego nowotwory mogą być tak trudne w leczeniu – stale ewoluują, dzięki czemu można je dostosować do różnych terapii i środowisk.
Aby rozwiązać te problemy, naukowcy badają ograniczenia obecnej teorii raka ewolucyjnego. Kluczowym wyzwaniem jest rozszerzenie tej teorii, aby objęła wszystkie sposoby ewolucji raka, w tym dziedziczenie czegoś więcej niż tylko genów podczas podziału komórek i wymiany materiału genetycznego między komórkami, a także opracowanie lepszych metod identyfikacji i śledzenia zmienności komórek nowotworowych.
Tradycyjnie przyjmuje się, że DNA komórek nowotworowych w dużej mierze determinuje ich zachowanie i postęp. Obejmuje to sposób, w jaki rosną, rozprzestrzeniają się i reagują na leczenie. Badanie podważa ten pogląd, podkreślając inne czynniki, takie jak wpływ środowiska otaczającego komórkę i zmiany epigenetyczne – modyfikacje chemiczne zmieniające ekspresję genów bez zmiany sekwencji genetycznej.
Innym założeniem jest to, że rozwój raka można prześledzić jak drzewo, od jednej głównej komórki przodka, która rozgałęzia się na wszystkie komórki nowotworowe występujące w guzie. Model ten zakłada schludny, przewidywalny wzór wzrostu raka. Jednak badanie sugeruje, że nie zawsze tak jest. Komórki nowotworowe mogą się łączyć (poprzez fuzję komórek) lub nabywać cechy od innych komórek. Może to sprawić, że wzorzec wzrostu nowotworów stanie się bardziej złożony i będzie przypominał bardziej sieć z wieloma wpływami i ścieżkami.
Co więcej, chociaż ewolucję klonalną początkowo uważano za proces ciągły, stopniowy, wykazano, że zachodzi ona podczas zastoju, stopniowych zmian lub nagłych, przerywanych wybuchów.
Wnioski i konsekwencje leczenia
Model ewolucji klonalnej spowodował już znaczącą zmianę w sposobie postrzegania raka, podkreślając głęboko dynamiczny charakter choroby. Ta zmiana perspektywy pomogła zdyskredytować poszukiwania jednej terapii „magicznej kuli” i spowodowała zmiany zarówno w badaniach, jak i podejściu do leczenia.
Chociaż wpływ kliniczny teorii ewolucji był jak dotąd ograniczony, szereg ewolucyjnych strategii leczenia przyniosło zachęcające wyniki, takie jak terapia adaptacyjnaco może prowadzić do radykalnej poprawy progresji czasowej i całkowitego przeżycia.
Zrozumienie wieloaspektowego charakteru ewolucji nowotworów ma kluczowe znaczenie dla opracowania skuteczniejszych metod leczenia. Badanie sugeruje, że ukierunkowanie nie tylko na mutacje genetyczne, ale także zmiany epigenetyczne i interakcje z otaczającym środowiskiem komórkowym mogłoby poprawić wyniki leczenia.
Udoskonalając model ewolucji klonalnej, badanie toruje drogę skuteczniejszym terapiom przeciwnowotworowym, które uwzględniają pełną złożoność ewolucji komórek nowotworowych.
Odniesienie: „Ewolucyjna teoria raka: wyzwania i potencjalne rozwiązania” Lucie Laplane i Carlo C. Maley, 10 września 2024 r., Recenzje natury Rak.
DOI: 10.1038/s41568-024-00734-2
