W badaniu ustalono, w jaki sposób układ odpornościowy dzieci wyzwala MIS-C, myląc: COVID 19 białka na podobne białko ludzkie, co prowadzi do poważnych reakcji autoimmunologicznych. Odkrycie to zapewnia nowe perspektywy w leczeniu chorób autoimmunologicznych związanych z infekcjami wirusowymi.
Badania odkrywają mechanizm stojący za wieloukładowym zespołem zapalnym u dzieci (MIS-C). We wczesnych stadiach pandemii Covid-19 niektóre dzieci po zakażeniu wirusem Covid-19 wykazywały minimalne objawy lub nie wykazywały ich wcale wirustylko po to, by kilka tygodni później wystąpić niewydolność narządów.
Większość wyzdrowiała po agresywnym leczeniu, ale ich nagła choroba, nazwana wieloukładowym zespołem zapalnym u dzieci (MIS-C), pozostała tajemnicą. Teraz zespół naukowców z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Francisco, Chan Zuckerberg Biohub San Francisco, St. Jude Children’s Research Hospital i Boston Children’s Hospital odkrył, co doprowadziło do wielu z tych przypadków, w ramach badania, które ma wpływ na inne choroby autoimmunologiczne.
Naukowcy odkryli, że układ odpornościowy dzieci połączył się z częścią wirusa, która bardzo przypomina białko znajdujące się w sercu, płucach, nerkach, mózgu, skórze, oczach i przewodzie pokarmowym, i przeprowadził katastrofalny atak na własne tkanki. Badanie, opublikowane 7 sierpnia w Naturaoferuje jedno z najwyraźniejszych powiązań łączących infekcję wirusową z następującą po niej chorobą autoimmunologiczną.
„Dzięki naszemu światowej klasy zespołowi znaleźliśmy odpowiedź na pytanie, w jaki sposób dzieci zapadają na tę tajemniczą chorobę” – powiedział Aaron Bodansky, lekarz medycyny, pracownik intensywnej terapii na Wydziale Pediatrii Uniwersytetu Kalifornijskiego i główny autor artykułu. „Mamy nadzieję, że tego rodzaju podejście pomoże odkryć nowe możliwości w zrozumieniu podobnych chorób wynikających z rozregulowania układu odpornościowego, które zaskakują nas od dziesięcioleci, takich jak stwardnienie rozsiane czy cukrzyca typu 1”.
Nieoczekiwana konsekwencja Covid-19 u dzieci
W miarę jak nowy koronawirus rozprzestrzeniał się wśród milionów ludzi, liczba przypadków MIS-C wzrosła, dotykając około 1 na 2000 dzieci poniżej 18 roku życia chorych na Covid-19.
Adrienne Randolph, MD, MSc, pediatra intensywnej terapii w Boston Children’s Hospital i współautorka artykułu, śledziła te przypadki i zbierała próbki od pacjentów za pośrednictwem utworzonej przez siebie krajowej sieci pediatrycznych oddziałów intensywnej terapii o nazwie Overcoming COVID-19.
„Za każdym razem, gdy pandemia osiągnęła szczyt na danym obszarze, około 30 dni później, w naszej sieci oddziałów intensywnej terapii następował szczyt przypadków, w których dzieci zgłaszały się z czymś, co wyglądało na wstrząs septyczny, z wyjątkiem tego, że u nich nie stwierdzono żadnego rodzaju infekcji” – powiedział Randolph. „Gdybyśmy nie interweniowali i nie udzielili im wsparcia, mogliby zginąć”.
Lecząc dzieci z MIS-C na Uniwersytecie Kalifornijskim, Bodansky zauważył, że przypomina ono chorobę Kawasaki i inne rzadkie dziecięce choroby zapalne, które od dawna starał się lepiej zrozumieć.
Współautor dr Mark Anderson, który kieruje Centrum Diabetologicznym na Uniwersytecie Kalifornijskim, zasugerował Bodansky’emu wypróbowanie narzędzia, którego używali on i dr Joe DeRisi, prezes Chan Zuckerberg Biohub w San Francisco, zwanego sekwencjonowaniem immunoprecypitacji fagów (PhIP- Seq), aby sprawdzić, czy może odkryć przyczynę MIS-C.
PhIP-Seq przesiewa krew pod kątem autoprzeciwciał lub przeciwciał, które omyłkowo atakują organizm ludzki, a nie zagrożenie zewnętrzne, takie jak wirus. DeRisi, autor korespondent i profesor biofizyki i biochemii na UCSF, użył już PhIP-Seq do zrozumieć poważne objawy neurologicznea także związek między infekcjami wirusowymi a stwardnieniem rozsianym.
„Pomyśleliśmy, czy może istnieć jakiś czynnik wyzwalający układ odpornościowy, który prowadzi do MIS-C?” Anderson przypomniał sobie. „Dzięki inicjatywie Overcoming COVID-19, w której uczestniczył nasz pediatryczny oddział intensywnej terapii, zdaliśmy sobie sprawę, że może być wystarczająca liczba próbek, aby wykonać PhIP-Seq u dzieci, które miały MIS-C i porównać ich przeciwciała z dziećmi, które zachorowały na Covid-19, ale nie zachorowały na MIS -C.”
Odcisk palca SARS-CoV-2 na miejscu choroby
Za zgodą Centrów Kontroli i Zapobiegania Chorobom (CDC) Randolph wysłał próbki od 199 dzieci z MIS-C do UCSF wraz z 45 próbkami od dzieci, u których nie rozwinął się MIS-C po Covid-19.
Badanie PhIP-Seq ujawniło, że jedna trzecia przypadków MIS-C miała autoprzeciwciała przeciwko mało znanemu ludzkiemu białku zwanemu SNX8, które jest obecne w niektórych komórkach odpornościowych rozmieszczonych w całym organizmie. Z jakiegoś powodu układ odpornościowy wytwarzał przeciwciała skierowane przeciwko sobie.
Naukowcy spędzili miesiące na poszukiwaniu powiązania między tymi autoprzeciwciałami a SARS-CoV-2. Potem, pewnej nocy, gdy razem z Bodanskym patrzyli na SNX8 na ekranie komputera, DeRisi doznał przebłysku olśnienia. Co by było, gdyby ludzkie białko przypominało część białka N wirusa SARS-CoV-2?
„Przeprowadziliśmy analizę na moim komputerze – zrobiłem to sam – i okazała się zgodna!” – przypomniał sobie DeRisi. „To było to samo. To nas rozwaliło.”
Następnie zespół zbadał przeciwciała dzieci MIS-C pod kątem białek wirusa. Przeciwciała były skierowane przeciwko tej części białka N, która pasowała do SNX8. Jednak przeciwciała zdrowych dzieci atakowały inne części białka N, które nie przypominały białka ludzkiego.
Kapar limfocytów T
Dopasowanie autoprzeciwciał, SNX8 i białka N było wyraźną oznaką nadmiernej reakcji autoimmunologicznej. Był jednak pewien problem: przeciwciała mogą zwalczać jedynie zagrożenia krążące we krwi. SNX8 jest ukryty wewnątrz komórek i byłby dla nich niewidoczny.
Anderson i Bodansky podejrzewali, że w przypadku błędnej tożsamości molekularnej zaangażowane były limfocyty T zabójcze, które przesiewają zawartość ludzkich komórek i niszczą zakażone. Joe Sabatino, doktor medycyny, profesor neurologii na Uniwersytecie Kalifornijskim i współautor artykułu, odkrył, że niektóre limfocyty T od pacjentów z MIS-C zdawały się atakować SNX8.
Aby udowodnić, że te limfocyty T rzeczywiście atakują oba cele, dr Paul Thomas, profesor interakcji gospodarz-mikrob w St. Jude i jego zespół dokładnie przebadali limfocyty T od niektórych pacjentów z MIS-C pod kątem dopasowań z ludzkim SNX8 i wirusem Białko N.
Zwykle przeprowadzanie takiego eksperymentu przypomina szukanie igły w stogu siana. Ciało ma tak wiele różnych rodzajów limfocytów T, że należy je hodować lub namnażać w laboratorium, aby znaleźć rzadkiego winowajcę.
Próbki MIS-C były różne.
„Pobierając te komórki T bezpośrednio od pacjentów, bez jakiejkolwiek ekspansji, znaleźliśmy skupiska komórek T, które były specyficzne dla tych dwóch różnych białek docelowych” – powiedział Thomas, który jest współautorem artykułu. „Daje nam to ogromną pewność, że ta odpowiedź, powiązana z profilem autoprzeciwciał, jest naturalnie wywoływana u części tych pacjentów”.
Szerokie lekcje dotyczące chorób autoimmunologicznych
Większość dzieci, które przeszły MIS-C, powróciła do zdrowia, a na głównych oddziałach intensywnej terapii odnotowuje się obecnie zaledwie kilka nowych przypadków rocznie, głównie u dzieci nieszczepionych. Śledząc przebieg choroby od wirusa, przez autoprzeciwciała, aż po limfocyty T, odkrycia wskazują na nowy sposób badania – i, miejmy nadzieję, pewnego dnia leczenia – chorób autoimmunologicznych w szerszym ujęciu.
„Ten artykuł jest wyjątkowy, ponieważ faktycznie znajduje dymiącą broń – co spowodowało, że te dzieci były tak chore” – powiedział DeRisi. „Otwiera to drzwi do zrozumienia, dlaczego występuje tak wiele poinfekcyjnych, okropnie zapalnych zdarzeń autoimmunologicznych”.
Odniesienie: „Synteza glikosfingolipidów pośredniczy w unikaniu odporności w raku wywołanym przez KRAS” autorstwa Mariluz Soula, Gokhan Unlu, Rachel Welch, Aleksey Chudnovskiy, Beste Uygur, Vyom Shah, Hanan Alwaseem, Paul Bunk, Vishvak Subramanyam, Hsi-Wen Yeh, Artem Khan, Søren Heissel, Hani Goodarzi, Gabriel D. Victora, Semir Beyaz i Kıvanç Birsoy, 7 sierpnia 2024 r., Natura.
DOI: 10.1038/s41586-024-07787-1
Prace były wspierane przez Narodowy Instytut Zdrowia Dziecka i Rozwoju Człowieka (K12-HD000850), Narodowy Instytut Alergii i Chorób Zakaźnych (R01AI154470, 5R01AI154470-03, 2R01AI136514-06, 3P01AI165077-01S1) oraz Chan Zuckerberg Biohub SF, m.in. inni.
