Badanie na myszach sprawdzające żywność terapeutyczną dla niedożywionych dzieci odkrywa różnorodne funkcje nowo zidentyfikowanego enzymu bakteryjnego jelit.
Aby walczyć z niedożywieniem u dzieci, które dotyka 200 milionów dzieci na całym świecie, naukowcy z Washington University School of Medicine w St. Louis opracowali żywność terapeutyczną, która odżywia pożyteczne bakterie jelitowe oraz poprawia rozwój i ogólny stan zdrowia dzieci. Aby odkryć, jak działa ta terapia pokarmowa, zespół kierowany przez lekarza i naukowca Jeffreya I. Gordona skupił się na badaniu reakcji mikrobiomów jelitowych dzieci na leczenie.
W swoim najnowszym badaniu naukowcy odkryli potencjalnie dalekosiężne skutki działania określonej bakterii jelitowej, które powiązano z lepszym rozwojem dzieci z Bangladeszu otrzymujących żywność terapeutyczną mającą na celu pielęgnowanie zdrowych drobnoustrojów jelitowych. Ta terapeutyczna żywność ukierunkowana na mikroflorę nazywa się MDCF-2. Szczep bakterii występujący w społecznościach drobnoustrojów jelitowych dzieci posiadał nieznany wcześniej gen zdolny do wytwarzania i metabolizowania kluczowych cząsteczek zaangażowanych w regulację wielu ważnych funkcji, począwszy od apetytu, odpowiedzi immunologicznych, funkcji neuronów i zdolności bakterii chorobotwórczych do wywoływania chorób.
Wyniki opublikowano w czasopiśmie 25 października Nauka.
„W miarę jak stosujemy nowe terapie w leczeniu niedożywienia u dzieci poprzez naprawę mikrobiomu jelitowego, mamy okazję zbadać wewnętrzne funkcjonowanie naszych partnerów – drobnoustrojów” – powiedział Gordon, profesor uniwersytetu dr Roberta J. Glasera i dyrektor Edison Family Centrum Nauk o Genomie i Biologii Systemów w WashU Medicine. „Odkrywamy, jak mikroorganizmy jelitowe wpływają na różne aspekty naszej fizjologii. To badanie pokazuje, że mikroorganizmy jelitowe to mistrzowie biochemików posiadający zdolności metaboliczne, o których nie byliśmy świadomi”.
Zdaniem naukowców lepsze zrozumienie wpływu drobnoustrojów jelitowych na nasz organizm może prowadzić do opracowania nowych strategii utrzymania zdrowia ludzkiego i pomóc w opracowywaniu metod leczenia wielu różnych chorób, nie tylko niedożywienia.
Kluczowe wnioski z badań klinicznych
W dwóch randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych żywności leczniczej u niedożywionych dzieci z Bangladeszu naukowcy zidentyfikowali zbiór drobnoustrojów, których liczebność i wyrażone funkcje korelowały z lepszym wzrostem uczestników badania. Jednym z tych pożytecznych organizmów jest bakteria zwana Faecalibacterium prausnitzii.
Współpierwsi autorzy artykułu — dr Jiye Cheng, adiunkt patologii i immunologii oraz dr Sid Venkatesh, były pracownik naukowy ze stopniem doktora w laboratorium Gordona, obecnie współpracownik Uniwersytet Waszyngtoński — badali myszy urodzone w sterylnych warunkach, a następnie skolonizowane określonymi zbiorowiskami drobnoustrojów wyhodowanych z mikrobiomów dzieci z Bangladeszu. Odkryli, że poziomy dwóch cząsteczek zwanych oleoiloetanoloamidem (OEA) i palmitoiloetanoloamidem (PEA) były znacznie niższe w jelitach zwierząt skolonizowanych przez społeczności drobnoustrojów zawierające określony szczep wirusa. F. prausnitziiw porównaniu ze zwierzętami pozbawionymi tego szczepu. Było to godne uwagi, biorąc pod uwagę, że OEA i PEA to naturalnie występujące lipidowe cząsteczki sygnalizacyjne, o których wiadomo, że odgrywają ważną rolę w regulacji stanu zapalnego, metabolizmu i apetytu.
Zespół Gordona wykorzystał szereg narzędzi bioinformatycznych i biochemicznych do zidentyfikowania enzymu – tłuszczowego kwas hydrolaza amidowa (FAAH) – wytwarzana przez szczep bakteryjny i odpowiedzialna za degradację OEA i PEA. Ludzka wersja FAAH jest powszechnie znana ze swojej zdolności do rozkładania określonych typów neuroprzekaźników zwanych endokannabinoidami, a tym samym regulowania aspektów fizjologii człowieka w całym organizmie. W rzeczywistości ludzka wersja tego enzymu jest celem wielu badanych leków, ponieważ odgrywa rolę w chronicznym bólu, lęku i nastroju, a także w innych stanach neurologicznych.
Cheng i Venkatesh zauważyli, że odkrycie F. prausnitzii Enzym FAAH stanowi pierwszy przykład enzymu mikrobiologicznego tego typu i ujawnił rolę drobnoustrojów w regulowaniu poziomu ważnych cząsteczek zwanych N-acyloetanoloamidami, w tym OEA i PEA, w jelitach.
Konsekwencje leczenia niedożywienia
Analiza próbek kału niedożywionych dzieci zebranych w badaniu klinicznym żywności leczniczej wykazała, że leczenie żywnością doprowadziło do obniżenia poziomu OEA przy jednoczesnym zwiększeniu obfitości F. prausnitzii i ekspresja jego enzymu. Wyniki te wskazują, że ten jelitowy enzym bakteryjny może zmniejszać jelitową OEA – związek tłumiący apetyt – co jest pożądane u niedożywionych dzieci.
Oprócz zapewnienia nowego wglądu w korzystne działanie terapeutycznej żywności, w artykule opisano, że enzym bakteryjny ma znacznie szerszy zakres możliwości niż ludzki FAAH. Należą do nich wyjątkowa zdolność do syntezy zmodyfikowanych lipidów aminokwasyw tym szereg nowych cząsteczek, które, jak wykazał zespół, działają jako modulatory ludzkich receptorów zaangażowanych w wyczuwanie zewnętrznego środowiska komórek, a także służą jako regulatory odpowiedzi immunologicznych w jelitach.
Oprócz syntezy ważnych regulatorów funkcji komórki, enzym bakteryjny może kontrolować poziomy innych cząsteczek sygnałowych zawierających lipidy, w tym neuroprzekaźników zaangażowanych w komunikację między neuronami i tak zwanych cząsteczek wykrywających kworum, które są wykorzystywane przez bakterie chorobotwórcze do koordynowania infekcji i zakłócania odpowiedzi immunologiczne gospodarza.
„Struktury ludzkiego i bakteryjnego enzymu FAAH są bardzo różne; Stwierdzono, że badane leki hamujące enzym ludzki nie wpływają na enzym bakteryjny” – powiedział Gordon. „Otwiera to drzwi do opracowania nowych terapii pozwalających na selektywne manipulowanie aktywnością i produktami wytwarzanymi przez enzym bakteryjny. To przykład ewolucji drobnoustrojów, które nie są zakodowane w naszych ludzkich genomach, ale nadal są ważne dla normalnego funkcjonowania naszego ludzkiego ciała. Teraz wiemy, że mamy dwie różne wersje tego enzymu w dwóch różnych lokalizacjach – w naszych ludzkich komórkach i mikrobiomie jelitowym”.
Gordon i jego kolega, dr Michael Barratt, profesor patologii i immunologii oraz współautor artykułu, podkreślili, że identyfikacja tego enzymu bakteryjnego jelit oferuje nowe możliwości zbadania korzystnych skutków terapeutycznego leczenia żywnością. Barratt zauważył również, że poza przetwarzaniem składników normalnej diety, enzymy tego typu w jelitach mogą pomóc wyjaśnić różnice w reakcjach obserwowanych u poszczególnych osób na niektóre leki podawane doustnie.
„To zdumiewające, jak wiele może zdziałać mikrobiologiczna wersja tego enzymu” – powiedział Gordon. „W naszych przyszłych badaniach jesteśmy zainteresowani sprawdzeniem, czy kuzyni tego enzymu, którzy mogą być zakodowani w genomach innych bakterii, mogą uzupełniać FAAH lub wykonywać zupełnie inne czynności. Organizmy te są mistrzami chemii, a my dopiero zaczynamy badać, co potrafią”.
Odniesienie: „A human gut Faecalibacterium prausnitzii hydrolaza amidu kwasu tłuszczowego” autorstwa Jiye Cheng, Siddarth Venkatesh, Ke Ke, Michael J. Barratt i Jeffrey I. Gordon, 25 października 2024 r., Nauka.
DOI: 10.1126/science.ado6828
Zadanie to zostało sfinansowane ze środków Narodowe Instytuty Zdrowia (NIH), numer grantu DK30292. Za treść odpowiadają wyłącznie autorzy i niekoniecznie odzwierciedlają poglądy NIH.
Cheng, Venkatesh, Barratt i Gordon są wynalazcami na podstawie wniosku pacjenta złożonego przez Washington University w St. Louis, który dotyczy terapeutycznych zastosowań F. prausnitzii FAAH.
