W badaniu zidentyfikowano kluczową rolę neuronów przegrody bocznej w działaniu liraglutydu, leku przeciw otyłości, co dostarcza nowych informacji na temat leczenia otyłości.
Zespół badawczy kierowany przez prof. Yingjie Zhu z Instytutu Zaawansowanych Technologii w Shenzhen (SIAT) Chińskiej Akademii Nauk (CAS) odkrył kluczową rolę neuronów przegrody bocznej (LS) w pośredniczeniu w działaniu anorektycznym i redukującym wagę liraglutyd, lek przeciw otyłości u myszy.
Badanie zostało niedawno opublikowane w czasopiśmie „ Journal of Clinical Investigation.
Otyłość znajduje się obecnie w pierwszej dziesiątce chorób przewlekłych na świecie, powodując szereg problemów zdrowotnych i zwiększając obciążenie medyczne. Leki przeciw otyłości wykazały większą skuteczność niż zmiany stylu życia i dieta, przy niższym ryzyku i mniejszych skutkach ubocznych niż operacja. Od 2014 roku agoniści receptora GLP-1 stali się przełomową klasą leków, znacznie przewyższającą inne leki odchudzające pod względem skuteczności i bezpieczeństwa. Wykazują tendencję do stawania się lekami hitowymi nowej generacji, szczególnie w leczeniu cukrzycy i odchudzaniu.
Mechanizmy GLP-1 i Liraglutydu
Peptyd glukagonopodobny-1 (GLP-1) jest hormonem inkretynowym kodowanym przez proglugon gen (GCG), wydzielany głównie przez jelitowe komórki L i podzbiór neuronów w pniu mózgu. W jego działaniu pośredniczy receptor GLP-1 (GLP-1R), receptor sprzężony z białkiem klasy BG, szeroko wyrażany zarówno w obwodowym, jak i ośrodkowym układzie nerwowym.
Liraglutyd, krótko działający agonista GLP-1R, zmniejsza apetyt i spowalnia opróżnianie żołądka, co czyni go pierwszym na rynku lekiem przeciw otyłości na bazie GLP-1. Pomimo powszechnej ekspresji GLP-1R w mózgu, dokładne mechanizmy neuronowe, poprzez które jego agoniści regulują przyjmowanie pokarmu i masę ciała, pozostają słabo poznane.
W tym badaniu naukowcy odkryli, że receptory GLP-1 (GLP-1R) ulegają znacznej ekspresji w grzbietowym LS i odkryli, że liraglutyd silnie aktywuje GLP-1R-dodatnie (LSGLP-1R) neurony w tym regionie. Knockdown GLP-1R w LS osłabia wpływ liraglutydu na zahamowanie karmienia i zmniejszenie masy ciała, podczas gdy ukierunkowane knockdown w obszarach podwzgórza, takich jak jądro przykomorowe podwzgórza (PVN) i jądro łukowate podwzgórza (Arc), nie skutkuje powtórzyć efekt. Sugeruje to, że GLP-1R w LS pośredniczą w anorektycznym działaniu liraglutydu.
Aktywność neuronowa i implikacje behawioralne
Ponadto badacze zbadali wewnętrzną aktywność LSGLP-1R neurony podczas naturalnego karmienia przy użyciu fotometrii światłowodowej u swobodnie poruszających się myszy. Zaobserwowali znaczny spadek Ca2+ sygnały na początku spożycia pokarmu, które utrzymywały się przez cały okres jedzenia i wracały do wartości wyjściowych po zakończeniu karmienia. Aktywacja tych neuronów hamuje karmienie i zmniejsza masę ciała, naśladując działanie liraglutydu. Z drugiej strony inaktywacja tych neuronów zasadniczo osłabia działanie anorektyczne i zmniejszające masę ciała liraglutydu.
Badanie to dostarcza cennych informacji na temat mechanizmów neuronalnych leżących u podstaw zachowań żywieniowych, torując drogę nowym strategiom leczenia zaburzeń odżywiania i otyłości, a także dalszym badaniom szlaku sygnałowego GLP-1.
Odniesienie: „Neurony GLP-1R-dodatnie w przegrodzie bocznej pośredniczą w anorektycznym i obniżającym masę ciała działaniu liraglutydu u myszy” autorstwa Zijun Chen, Xiaofei Deng, Cuijie Shi, Haiyang Jing, Yu Tian, Jiafeng Zhong, Gaowei Chen, Yunlong Xu , Yixiao Luo i Yingjie Zhu, 3 września 2024 r., Journal of Clinical Investigation.
DOI: 10.1172/JCI178239
