STING, białko znane z sygnalizacji przeciwwirusowej, chroni również komórki przed stresem, promując autofagię i produkcję lizosomów, procesy niezbędne do długowieczności. Odkrycie to sugeruje ostrożność w opracowywaniu terapii blokujących STING w przypadku chorób związanych z wiekiem, ponieważ te metody leczenia mogą zakłócać jej korzystne działanie.
Nowe badanie opublikowane w Komórka Molekularna ujawnia, że białko STING, znane ze swojej roli w sygnalizacji przeciwwirusowej, ma również kluczowe znaczenie w zarządzaniu stresem komórkowym i promowaniu przeżycia komórek.
„To było dość zaskakujące, że STING, oprócz swojej dobrze znanej roli w stanach zapalnych, pełni funkcję ochronną dla komórek, redukując stres i uszkodzenia” – powiedział starszy autor dr Jay Xiaojun Tan, adiunkt na Uniwersytecie w Pittsburghu i Instytut Agingu UPMC i Zakład Biologii Komórki Pitta.
Podwójna rola STING w komórkach
„Nasze odkrycia sugerują, że równowaga obu funkcji STING jest ważna dla zdrowia komórek i może mieć wpływ na przyszły rozwój metod leczenia chorób związanych z wiekiem” – dodał pierwszy autor dr Bo Lv, Ph.D, doktor habilitowany w Laboratorium Tan’a.
W zdrowych komórkach człowieka DNA jest pakowany wewnątrz jądra i mitochondriów. Kiedy DNA wycieka do płynnego składnika komórki zwanego cytozolem, oznacza to, że coś jest nie tak.
„DNA cytozolu to sygnał niebezpieczeństwa związany z infekcjami, stresem komórkowym, rakiem i innymi chorobami” – wyjaśnił Tan. „Komórki posiadają system ostrzegania wykrywający DNA w cytozolu, który obejmuje aktywację STING, który z kolei koordynuje stan zapalny niezbędny do zwalczania tych zagrożeń”.
Chociaż krótkie wybuchy stanu zapalnego za pośrednictwem STING są kluczowe, u niektórych osób ten szlak jest chronicznie „włączony”, co wiąże się z neurodegeneracją i innymi chorobami związanymi ze starzeniem się, a także normalnym starzeniem.
Aby dowiedzieć się więcej o potencjalnych korzyściach płynących z aktywacji STING w odpowiedzi na różnorodne stresy, Tan i jego zespół przeanalizowali pełny zestaw białek w komórkach. Odkryli, że po aktywacji STING dwa czynniki transkrypcyjne zwane TFEB i TFE3 zostały przeniesione do jądra komórkowego, gdzie aktywowały geny, co spowodowało produkcję większej liczby lizosomów.
Lizosomy, autofagia i długowieczność
„Lizosomy to organelle biorące udział w autofagii, procesie komórkowym, który oczyszcza uszkodzony materiał, prawie jak system sprzątania lub recyklingu” – powiedział Tan. „W odpowiedzi na aktywację STING komórki wykorzystały TFEB i TFE3 do wytworzenia większej liczby lizosomów i zwiększenia autofagii”.
Zarówno lizosomy, jak i autofagia są ściśle powiązane z długowiecznością i zdrowiem, czyli długością czasu, przez który dana osoba jest zdrowa, co sugeruje, że ta ochronna funkcja STING jest ważna dla zdrowego starzenia się.
Terapie blokujące STING są obecnie badane w kontekście chorób związanych z wiekiem, ale według Tan nowe odkrycia sugerują, że należy ponownie rozważyć tę strategię, ponieważ blokowałaby ona również funkcje STING promujące autofagię/lizosom. Zamiast tego lepszym podejściem może być selektywne ukierunkowanie na składniki szlaku zapalenia poniżej STING, ponieważ pozwoliłoby to zachować korzystne funkcje białka.
Ewolucyjne spostrzeżenia i nowe hipotezy
Warto zauważyć, że TFEB i TFE3 są obecne w całym królestwie zwierząt, co wskazuje, że szlak autofagii-lizosomu indukowany przez STING jest bardziej ewolucyjnie starszy niż jego funkcja zapalna, którą można znaleźć tylko u kręgowce.
Nowo odkryta funkcja STING może być starożytnym sposobem, w jaki komórki utrzymują kontrolę jakości, usuwają nieprawidłowe materiały i radzą sobie ze stresem komórkowym.
Tan wysuwa hipotezę, że łagodny stres komórkowy aktywujący STING może być ważny dla utrzymania jakości lizosomów i reakcji autofagii, podobnie jak ćwiczenia fizyczne poprawiają nasze zdrowie, stanowiąc wyzwanie dla naszego organizmu.
„Kiedy regularnie ćwiczymy, powodujemy fizyczne uszkodzenie naszych mięśni, co uruchamia systemy naprawcze, które nadmiernie je naprawiają i ostatecznie budują mięśnie” – powiedział. „Chcę zrozumieć, czy ogólnie wyzwanie dla naszych komórek łagodnym stresem może pobudzić systemy reakcji na stres, w tym aktywność lizosomów, i pomóc w opóźnieniu chorób związanych z wiekiem i poprawie zdrowia”.
Odniesienie: „Niezależna od TBK1 pierwotna funkcja STING w biogenezie lizosomalnej” Bo Lv, William A. Dion, Haoxiang Yang, Jinrui Xun, Do-Hyung Kim, Bokai Zhu i Jay Xiaojun Tan, 19 września 2024 r., Komórka Molekularna.
DOI: 10.1016/j.molcel.2024.08.026
Inni autorzy badania to: William Dion, Haoxiang Yang, Jinrui Xun, MD, Bokai Zhu, Ph.D., wszyscy z Pitt; oraz dr Do-Hyung Kim z Uniwersytetu w Minnesocie.
Częściowo prace te wsparł m.in Narodowe Instytuty Zdrowia (NIH) Narodowy Instytut Ogólnych Nauk Medycznych (R35GM150506 i R35GM130353) oraz Narodowy Instytut Starzenia się NIH (K01AG075142).
