Naukowcy z MD Anderson zidentyfikowali cząsteczkę, która łagodzi stany zapalne związane z wiekiem i poprawia funkcjonowanie mózgu i mięśni w modelach przedklinicznych.
Naukowcy z MD Anderson Cancer Center na Uniwersytecie Teksasu wykazali, że terapeutyczne przywrócenie „młodzieńczego” poziomu określonej podjednostki enzymu telomerazy może znacząco zmniejszyć oznaki i objawy starzenia w modelach przedklinicznych. Jeśli odkrycia te zostaną potwierdzone w badaniach klinicznych, mogą mieć ważne implikacje terapeutyczne w przypadku chorób związanych z wiekiem, takich jak AlzheimeraParkinsona, choroby serca i nowotwory.
Badanie opublikowane w Komórkazidentyfikowali drobnocząsteczkowy związek, który przywraca fizjologiczny poziom odwrotnej transkryptazy telomerazy (TERT), która zwykle jest tłumiona wraz z nadejściem starzenia. Utrzymanie poziomów TERT w starszych modelach laboratoryjnych zmniejszyło starzenie się komórek i zapalenie tkanek, pobudziło tworzenie nowych neuronów z lepszą pamięcią i wzmocnioną funkcją nerwowo-mięśniową, co zwiększyło siłę i koordynację.
Naukowcy wykazali, że TERT nie tylko wydłuża telomery, ale także działa jako czynnik transkrypcyjny wpływający na ekspresję wielu genów kierujących neurogenezą, uczeniem się i pamięcią, starzeniem się komórek i stanem zapalnym.
„Epigenetyczna represja TERT odgrywa główną rolę w spadku liczby komórek obserwowanym na początku starzenia się poprzez regulację genów zaangażowanych w uczenie się, pamięć, wydajność mięśni i zapalenie” – powiedział korespondent, dr Ronald DePinho, profesor biologii nowotworów. „Przywracając farmakologicznie młodzieńczy poziom TERT, przeprogramowaliśmy ekspresję tych genów, co doprowadziło do poprawy funkcji poznawczych i wydajności mięśni, jednocześnie eliminując cechy charakterystyczne wielu chorób związanych z wiekiem”.
Utrata TERT wiąże się ze starzeniem się poprzez wiele mechanizmów
Starzenie się wiąże się z różnymi zmianami epigenetycznymi, które wpływają na pogorszenie funkcji i fizjologii. Jedną z cech charakterystycznych starzenia się jest stopniowe skracanie telomerów, końcowych struktur chromosomów, które pomagają utrzymać ich stabilność. Wolne rodniki mogą również modyfikować i uszkadzać sekwencje telomerów.
Kiedy telomery stają się wyjątkowo krótkie lub ulegają modyfikacji, wyzwalają one proces ciągły DNA reakcja na uszkodzenie, która może prowadzić do starzenia się komórek – zjawiska, w którym komórki uwalniają czynniki zapalne, które mogą powodować uszkodzenie tkanek, powodując starzenie się i raka.
Telomeraza to kompleks białkowy odpowiedzialny za syntezę i wydłużanie telomerów. Jednak z biegiem czasu jego aktywność zmniejsza się z powodu epigenetycznego wyciszenia TERTzwłaszcza na początku naturalnego starzenia się lub choroby Alzheimera i innych chorób związanych z wiekiem.
Laboratorium DePinho wykazało wcześniej, że dezaktywacja TERT gen na żywo prowadzi do przedwczesnego starzenia się, które można odwrócić TERT reaktywacja. Naukowcy zaobserwowali również, że niektóre komórki, takie jak neurony i komórki serca, zostały odmłodzone bez przechodzenia normalnego podziału komórkowego wymaganego do syntezy telomerów.
Obserwacje doprowadziły ich do postawienia hipotezy, że TERT pełni inne funkcje poza syntezą telomerów i że ogólny poziom telomerazy jest ważny w procesie starzenia. W oparciu o te ustalenia badacze pod kierownictwem DePinho i pierwszego autora, doktora Hong Seoka Shima, postanowili opracować lek przywracający poziom TERT.
Mała cząsteczka przywraca poziom TERT, odwracając oznaki starzenia
Wysokowydajny przesiew ponad 650 000 związków pozwolił zidentyfikować drobnocząsteczkowy związek aktywujący TERT (TAC), który epigenetycznie derepresjonuje TERT genu i przywraca ekspresję fizjologiczną obecną w młodych komórkach.
W modelach przedklinicznych odpowiadających dorosłym w wieku powyżej 75 lat, leczenie TAC przez sześć miesięcy doprowadziło do powstania nowych neuronów w hipokampie (ośrodku pamięci) i poprawy wyników w testach poznawczych. Ponadto zaobserwowano wzrost liczby genów zaangażowanych w uczenie się, pamięć i biologię synaptyczną, co jest zgodne ze zdolnością TERT do interakcji i kontrolowania aktywności kompleksów czynników transkrypcyjnych regulujących różne geny.
Leczenie TAC również znacząco zmniejszyło stan zapalny – związany z wiekiem wzrost markerów stanu zapalnego powiązanego z wieloma chorobami – zarówno w próbkach krwi, jak i tkanek, a także wyeliminowało starzejące się komórki poprzez tłumienie s. 16 gen, kluczowy czynnik starzenia.
W tych modelach TAC poprawił funkcję nerwowo-mięśniową, koordynację, siłę chwytu i szybkość, odwracając sarkopenię – stan, w którym masa, siła i wydajność mięśni w naturalny sposób pogarszają się wraz z wiekiem.
Dodatkowo, leczenie TAC w ludzkich liniach komórkowych zwiększyło syntezę telomerów przy zmniejszonym sygnale uszkodzenia DNA w telomerach i rozszerzyło potencjał proliferacyjny tych komórek, wykazując aktywność TAC w ex vivo modele ludzkie.
„Te przedkliniczne wyniki są zachęcające, ponieważ TAC jest łatwo wchłaniany przez wszystkie tkanki, w tym ośrodkowy układ nerwowy. Jednak potrzebne są dalsze badania, aby właściwie ocenić jego bezpieczeństwo i aktywność w długoterminowych strategiach leczenia” – powiedział DePinho. „Jednak nasze głębsze zrozumienie mechanizmów molekularnych napędzających proces starzenia pozwoliło odkryć realne cele dla leków, co pozwoliło nam zbadać możliwości wykrycia przyczyn różnych głównych chorób przewlekłych związanych z wiekiem”.
Odniesienie: „Aktywacja TERT ma na celu metylację DNA i wielokrotne oznaki starzenia” autorstwa Hong Seok Shim, Jonathan Iaconelli, Xiaoying Shang, Jiexi Li, Zheng D. Lan, Shan Jiang, Kayla Nutsch, Brittney A. Beyer, Luke L. Lairson, Adam T. Boutin, Michael J. Bollong, Peter G. Schultz i Ronald A. DePinho, 21 czerwca 2024 r., Komórka.
DOI: 10.1016/j.cell.2024.05.048
Badanie to zostało wsparte przez Narodowe Instytuty Zdrowia (R01 CA084628, P30 CA016672 i S10 RR029552), Fundację Charytatywną G. Harolda i Leili Y Mathers oraz Konsorcjum Neurodegeneracji Fundacji Rodziny Belfer. Badanie to było efektem współpracy Petera Schultza i Michaela Bollonga z Instytutu Scripps.
