Innowacyjne badania doprowadziły do opracowania nowego sposobu leczenia raka trzustki wykorzystującego nanocząsteczki do stymulacji odpowiedzi immunologicznej i poprawy dostarczania leków.
Strategia ta przyniosła znaczące rezultaty: u ośmiu z dziewięciu myszy zaobserwowano poprawę stanu nowotworu, au dwóch myszy całkowite wyeliminowanie. Podejście to jest obiecujące w przypadku szerszych zastosowań w onkologii.
Innowacyjny rozwój terapii raka trzustki
Naukowcy z Uniwersytetu Massachusetts Amherst i UMass Chan Medical School zademonstrowali na myszach nową metodę walki z rakiem trzustki. Badanie opublikowane w Naukowa medycyna translacyjnaprzedstawia synergiczne działanie nowego nanocząstkowego systemu dostarczania leku w celu aktywacji szlaku odpornościowego w połączeniu ze środkami ukierunkowanymi na nowotwór.
Gruczolakorak przewodowy trzustki (PDAC) jest najczęstszą postacią raka trzustki. Przy fatalnym wskaźniku pięcioletniego przeżycia wynoszącym 13%, jest to trzecia najczęstsza przyczyna zgonów z powodu nowotworów.
Jednym z głównych wyzwań jest mikrośrodowisko otaczające guz. Środowisko to charakteryzuje się gęstą tkanką tworzącą wokół guza barierę, która hamuje tworzenie się naczyń krwionośnych i blokuje infiltrację immunologiczną.
Przełom w systemach dostarczania leków
„Dostarczanie leków stanowi ogromne wyzwanie ze względu na architekturę mikrośrodowiska tych trudnych do leczenia nowotworów” – mówi Prabhani Atukorale, adiunkt inżynierii biomedycznej na UMass Amherst i jeden z autorów artykułu. Dodaje, że środowisko blokuje także aktywację komórek odpornościowych organizmu i ich przenikanie do guza.
Wzmocnienie odpowiedzi immunologicznej przeciwko rakowi
„Niestety rak trzustki nie reaguje na większość konwencjonalnych terapii, takich jak chemioterapia czy nawet immunoterapia, która w ciągu ostatnich 10 lat zrewolucjonizowała wiele terapii nowotworów” – mówi Marcus Ruscetti, adiunkt biologii molekularnej, komórkowej i nowotworów na Uniwersytecie UMass Chan Medical School i inny autor korespondencyjny.
Poprzednie badania Ruscettiego wykazały, że dwa leki przeciwnowotworowe (inhibitor MEK trametynib i inhibitor CDK4/6 palbociclib, w skrócie T/P) mogą promować rozwój naczyń krwionośnych, umożliwiając większe dostarczanie limfocytów T (a także chemioterapię) do guza. Jednakże rak „oszukuje” układ odpornościowy, myśląc, że guz to zwykły, zdrowy zlepek komórek. Ponieważ limfocyty T nie są aktywowane, samo posiadanie ich większej liczby nie wyeliminuje raka.
W tym miejscu badacze chcą zastosować własną sztuczkę. Pierwszy szlak nazywany jest szlakiem stymulatora genów interferonu (STING). STING rozpoznaje infekcje wirusowe w organizmie. „Jeśli uda nam się oszukać układ odpornościowy, aby pomyślał, że mamy do czynienia z infekcją wirusową, wówczas wykorzystamy bardzo silną przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną do zastosowania w immunoterapii nowotworu” – wyjaśnia Atukorale.
Zaawansowany projekt nanocząstek do dostarczania leków
Badacze chcieli także aktywować szlak TRL4, ponieważ wzmacnia on efekty aktywacji STING. Używają agonistów, czyli wszelkich substancji chemicznych, które mogą wywołać reakcję biologiczną; w tym przypadku w szlakach stymulacji układu odpornościowego. Jednak przeniesienie tych substancji chemicznych wyzwalających odporność przez mikrośrodowisko guza nadal stanowi wyzwanie.
Rozwiązanie badaczy: zamknięcie agonistów STING i TRL4 w nowatorskim projekcie nanocząstek na bazie lipidów. Nanocząstki mają kilka zalet. Po pierwsze, badanie wykazało, że są one bardzo skuteczne w dostarczaniu agonistów do wymagającego mikrośrodowiska nowotworu.
Konstrukcja umożliwia również pakowanie obu agonistów razem, co jest wyzwaniem, ponieważ te dwa składniki mieszają się z olejem i wodą. „Dzięki temu są razem przenoszone w krążeniu krwi, razem docierają do tej samej komórki docelowej i są razem pobierane przez tę samą komórkę docelową” – mówi Atukorale.
„Używamy biokompatybilnych materiałów na bazie lipidów do kapsułkowania leków, które funkcjonalnie ze sobą współpracują, ale nie lubią znajdować się obok siebie, a następnie jesteśmy w stanie wykorzystać możliwości inżynieryjne do wbudowania różnych funkcjonalności, aby skierować je tam, gdzie powinny. muszę iść” – mówi.
Znaczące wyniki i perspektywy na przyszłość
Synergiczny efekt dwóch agonistów i terapii T/P okazał się skuteczny: u ośmiu z dziewięciu myszy zaobserwowano martwicę i kurczenie się guza. „Mieliśmy dwie myszy, u których wystąpiła całkowita odpowiedź, co oznacza, że guzy całkowicie zniknęły, co jest dość uderzające” – mówi Ruscetti. „Nigdy wcześniej nie widzieliśmy czegoś takiego w tym modelu.”
Nadal pozostaje wiele do zrobienia, ponieważ guzy powróciły po zaprzestaniu leczenia myszy, ale Ruscetti twierdzi, że jest to nadal bardzo zachęcający krok w kierunku wyleczenia.
Personalizacja leczenia raka
„Jeśli wykraczasz poza rak trzustki i skupiasz się na innych typach nowotworów, potrzebujesz terapii skojarzonej ukierunkowanej na nowotwór i układ odpornościowy” – dodaje. „To jest strategia, która pozwala to osiągnąć”. Metody leczenia nowotworów takich jak PDAC, które można wyprowadzić z tego badania, obejmują mutacje raka okrężnicy, raka płuc, raka wątroby i raka dróg żółciowych (rak dróg żółciowych).
Prabhani dodaje, że modułowy charakter tej konstrukcji pozwala na terapie, które można łatwo spersonalizować dla pacjentów. „To coś w rodzaju plug and play” – mówi. „Możemy dostosować proporcje agonistów, kombinacje leków, cząsteczki kierujące, zachowując zasadniczo tę samą platformę. Dzięki temu mamy nadzieję, że będzie ona miała zastosowanie w praktyce, ale będzie także możliwa do dostosowania do konkretnego pacjenta, ponieważ wiele z tych terapii przeciwnowotworowych wymaga personalizacji”.
Na koniec kiwa głową na siłę współpracy między dwiema instytucjami UMass, mówiąc: „Ten typ systemu można łatwo zbudować, gdy dysponuje się uzupełniającą, ale multidyscyplinarną i interdyscyplinarną wiedzą specjalistyczną”.
Odniesienie: „Dostarczanie nanocząstek agonistów odporności wrodzonej w połączeniu ze środkami wywołującymi starzenie sprzyja kontroli raka trzustki przez limfocyty T” 28 sierpnia 2024 r., Naukowa medycyna translacyjna.
DOI: 10.1126/scitranslmed.adj9366
