Zespół z Uniwersytetu Otago odkrył nowy sposób, w jaki bakteriofagi wyłączają mechanizmy obronne bakterii, ujawniając białko wiążące zarówno DNA, jak i RNA. Odkrycie to może utorować drogę fagom będącym alternatywą dla antybiotyków i postępem w regulacji genów.
Przełomowe badanie ujawnia nowy mechanizm regulacyjny w białkach fagów, otwierając nowe możliwości zrozumienia bakteryjnych mechanizmów obronnych i opracowania terapii opartych na fagach.
Zaskakujące odkrycie umożliwiło znaczny postęp w zwalczaniu niebezpiecznych bakterii. Międzynarodowa grupa naukowców pod przewodnictwem profesora Petera Finerana z Uniwersytetu Otago badała specyficzne białko wykorzystywane przez fagi, czyli wirusy infekujące bakterie.
Badania nad tym mikroskopijnym wyścigiem zbrojeń między bakteriami i fagami są ważne, ponieważ mogą prowadzić do opracowania alternatyw dla antybiotyków. Opublikowano w prestiżowym międzynarodowym czasopiśmie Naturaw badaniu przeanalizowano wykorzystanie fagów białkowych podczas wdrażania anty-CRISPR, czyli metody blokowania układu odpornościowego bakterii CRISPR-Cas.
Główny autor dr Nils Birkholz z Wydziału Mikrobiologii i Immunologii Otago twierdzi, że zrozumienie interakcji fagów z bakteriami to ważny krok na drodze do wykorzystania fagów przeciwko patogenom bakteryjnym w zdrowiu ludzkim i rolnictwie.
„W szczególności musimy poznać mechanizmy obronne, takie jak CRISPR, których bakterie używają do ochrony przed infekcjami fagowymi, podobnie jak układ odpornościowy naszego organizmu przeciwko wirusom i jak fagi mogą przeciwdziałać tej obronie. Na przykład, jeśli wiemy, w jaki sposób fagi zabijają konkretną bakterię, pomaga to w identyfikacji odpowiednich fagów, które można zastosować jako środki przeciwdrobnoustrojowe. Mówiąc dokładniej, ważne jest, aby zrozumieć, w jaki sposób fagi kontrolują swój arsenał obrony, w tym anty-CRISPR, po infekcji. Musimy zrozumieć, w jaki sposób fagi regulują ekspresję genów przydatnych w walce z bakteriami” – mówi.
Odkrycie wszechstronnej domeny białkowej
Badanie ujawniło, jak ostrożnie fagi muszą wdrażać swoje przeciwciała anty-CRISPR.
„Wiedzieliśmy już, że określone białko faga ma część lub domenę, która jest bardzo powszechna w wielu białkach zaangażowanych w regulację genów; wiadomo, że domena helisa-zwrot-helisa (HTH) jest zdolna do wiązania DNA konkretne sekwencje i w zależności od kontekstu mogą włączać lub wyłączać gen. Odkryliśmy, że domena HTH tego białka jest znacznie bardziej wszechstronna i wykazuje tryb regulacyjny, który był wcześniej nieznany. Może wykorzystać tę domenę nie tylko do wiązania DNA, ale także jego DNA RNA transkrypt, cząsteczka pełniąca rolę mediatora pomiędzy sekwencją DNA a zakodowanym w niej anty-CRISPR. Ponieważ białko to bierze udział w regulacji produkcji anty-CRISPR, oznacza to, że regulacja ta ma dodatkowe warstwy – zachodzi nie tylko poprzez mechanizm wiązania DNA, ale także poprzez nowy, odkryty przez nas mechanizm wiązania informacyjnego RNA.
Profesor Fineran twierdzi, że odkrycie może mieć duże implikacje dla zrozumienia regulacji genów.
„Rozwikłanie tej nieoczekiwanie złożonej regulacji stanowi ważny postęp, jeśli chodzi o zrozumienie, w jaki sposób fagi mogą omijać mechanizmy obronne CRISPR-Cas i zabijać docelowe bakterie w szeregu zastosowań. Odkrycie jest szczególnie ekscytujące dla społeczności naukowej, ponieważ ukazuje nowatorski mechanizm regulacyjny w dobrze zbadanej rodzinie białek. Domeny HTH były dokładnie badane od czasu ich odkrycia na początku lat 80. XX wieku, więc początkowo myśleliśmy, że nasze białko będzie działać jak każde inne białko z domeną HTH – byliśmy bardzo zaskoczeni, gdy odkryliśmy ten nowy sposób działania. To odkrycie może potencjalnie zmienić sposób, w jaki dziedzina postrzega funkcję i mechanizm tej krytycznej i szeroko rozpowszechnionej domeny białkowej, i może mieć duże implikacje dla naszego zrozumienia regulacji genów” – mówi.
Odniesienie: „Kontrola fagów anty-CRISPR przez białko wiążące RNA i DNA helisa-zwrot-helisa” autorstwa Nilsa Birkholza, Kotaro Kamata, Maximiliana Feussnera, Maxa E. Wilkinsona, Christiana Cuba Samaniego, Angeli Migur, Dari Kimanius, Marijn Ceelen , Sam C. Went, Ben Usher, Tim R. Blower, Chris M. Brown, Chase L. Beisel, Zasha Weinberg, Robert D. Fagerlund, Simon A. Jackson i Peter C. Fineran, 10 lipca 2024 r., Natura.
DOI: 10.1038/s41586-024-07644-1
