Badacze z projektu KAUST wykazali, że LINE-1 RNApodlegający transpozycji element ludzkiego genomu, odgrywa kluczową rolę w naprawie kości. To przełom, kwestionujący dawny pogląd na takie elementy jak „śmieci”. DNA” oferuje nowe możliwości leczenia osteoporozy i innych chorób.
Około połowa ludzkiego genomu składa się z fragmentów DNA pochodzących ze starożytnych wirusów. Fragmenty te, znane jako „elementy transpozycyjne” (TE), są obecnie uznawane za rolę w regulacji ekspresji genów i przyczynianiu się do rozwoju chorób. Niedawno międzynarodowy zespół badawczy kierowany przez naukowców z KAUST odkrył, że specyficzny element transpozycyjny, RNA LINE-1, odgrywa korzystną rolę w promowaniu naprawy kości, oferując potencjalne zastosowania w leczeniu osteoporozy i innych chorób.
„Naukowcy kiedyś nazywali je „śmieciowym DNA” i uważali, że TE są nieistotne, a nawet szkodliwe” – mówi naukowiec Arianna Mangiavacchi z KAUST, która pracowała nad badaniem z członkiem wydziału Valerio Orlando i współpracownikami. „Jednak obecnie odkrywa się wiele pozytywnych ról, jakie pełnią TE, a nasza praca nad naprawą kości wnosi nową wiedzę w tej dziedzinie”.
Wyniki badań i eksperymenty
Badania Mangiavacchi i Orlando skupiają się na procesach starzenia i reakcji organizmu na stresory środowiskowe w miarę upływu czasu. Naukowcy wiedzą, że poziom TE wzrasta wraz z wiekiem ludzi, ale jego rola w zdrowiu tkanek jest słabo poznana. Poprzednie prace Mangiavacchiego i współpracowników sugerowały związek między aktywnością RNA LINE-1 a stanem kości, dlatego zespół starał się zweryfikować leżące u podstaw mechanizmy.
Po pierwsze, zespół przeprowadził eksperymenty z sekwencjonowaniem na myszach ze złamaniami kości i odkrył, że poziom TE, zwłaszcza RNA LINE-1, ulegał zwiększeniu przez krótki okres czasu po złamaniu.
„Dalsze badania wykazały, że RNA LINE-1 aktywowało program dokładnie regulowanego stanu zapalnego, który z kolei indukował specyficzną ścieżkę sygnalizacyjną niezbędną do naprawy złamania” – mówi Mangiavacchi.
Zastosowanie w osteoporozie
Następnie naukowcy zbadali TE w komórkach kostnych (osteoblastach) pobranych od kobiet po menopauzie chorych na osteoporozę i zdrowej grupy kontrolnej. Poziomy TE, zwłaszcza LINE, były silnie zwiększone w zdrowych kościach udowych o dużej gęstości kości, podczas gdy te z mniejszą gęstością kości i osteoporozą wykazywały niską ekspresję LINE.
„Do tych hodowli komórkowych dodaliśmy syntetyczny RNA LINE-1 i wyniki były zaskakująco jasne” – mówi Mangiavacchi. „Osteoblasty traktowane RNA LINE-1 wykazywały charakterystyczny fenotyp, w którym macierz kostna tworzyła się obficie i szybko. Co najważniejsze, komórki pochodzące od pacjentów z osteoporozą zostały uratowane dzięki leczeniu RNA LINE-1”.
„Wygląda na to, że organizm ludzki zaadoptował wirusowe TE, aby wywołać reakcję zapalną na uszkodzenie, pobudzając w ten sposób wrodzony układ odpornościowy do naprawy kości i tkanek. Tak zwana „ciemna strona” TE została celowo wprowadzona do naszego genomu, co umożliwiło nam adaptację i większą odporność” – mówi Orlando.
Odkrycie to jest chronione dwoma patentami, jeden licencjonowany dla firmy biotechnologicznej Altos Labs w Kalifornii, a drugi dla start-upu RepeatEra, założonego przez Orlando i Mangiavacchi, w celu wprowadzenia ich terapii proregeneracyjnej do badań klinicznych.
„Wierzymy, że ten mechanizm nie dotyczy wyłącznie kości, dlatego terapie oparte na syntetycznym RNA LINE-1 mogą mieć wiele zastosowań, od naprawy rogówki po kosmetyki chroniące skórę” – mówi Mangiavacchi. „Jesteśmy podekscytowani możliwością rozszerzenia tych wyników i zrozumienia, w jaki sposób TE wpływają na inne typy komórek”.
Odniesienie: „RNA LINE-1 wyzwala tworzenie macierzy w komórkach kostnych poprzez odpowiedź zapalną za pośrednictwem PKR” autorzy: Arianna Mangiavacchi, Gabriele Morelli, Sjur Reppe, Alfonso Saera-Vila, Peng Liu, Benjamin Eggerschwiler, Huoming Zhang, Dalila Bensaddek, Elisa A Casanova, Carolina Medina Gomez, Vid Prijatelj, Francesco Della Valle, Nazerke Atinbayeva, Juan Carlos Izpisua Belmonte, Fernando Rivadeneira, Paolo Cinelli, Kaare Morten Gautvik i Valerio Orlando, 1 lipca 2024 r., Dziennik EMBO.
DOI: 10.1038/s44318-024-00143-z
