Skład przeciwciał wpływa na ciężkość grypy.
Wirusy są najszybciej rozwijającą się jednostką biologiczną na Ziemi. Fakt ten wyjaśnia, dlaczego co roku potrzebujemy szczepień przeciw grypie: grypa sezonowa nieustannie przechytrza odporność, którą nabyliśmy w wyniku poprzednich szczepień lub infekcji.
Niektóre nowe odmiany są bardziej szorstkie niż inne. Pandemia grypy z 1918 r. zabiła 50 milionów ludzi i zainfekowała jedną piątą światowej populacji. Pandemie grypy miały miejsce także w latach 1957, 1968 i 2009.
„Grypa pozostaje niezwykle niebezpiecznym zagrożeniem dla zdrowia na całym świecie” – stwierdziła Taia Wang, lekarz medycyny, profesor nadzwyczajny chorób zakaźnych oraz mikrobiologii i immunologii.
Zespół kierowany przez Wanga odkrył, że względna obfitość pewnego rodzaju cząsteczki cukru w naszych przeciwciałach – wyspecjalizowanych białkach, które nasz układ odpornościowy gotuje, aby uniemożliwić wirusom i innym drobnoustrojom przedostawanie się do naszych komórek i obfite replikowanie po ich wejściu do środka – odgrywa ogromną rolę od tego, czy w wyniku infekcji grypowej zachorujemy łagodnie, czy ciężko.
Ustalili też dlaczego. Wykazali też na myszach, jak zapobiec poważnym objawom grypy, niezależnie od tego, który szczep występuje. Przydałoby się to w przypadku kolejnej epidemii grypy na dużą skalę – i może dotyczyć innych chorób zakaźnych.
Odkrycia, opisane w badaniu opublikowanym niedawno w Odpornośćmoże nawet pomóc wyjaśnić, dlaczego osoby starsze są bardziej podatne na ciężką grypę i wiele innych chorób, zakaźnych i innych.
Wang, pracownik naukowy Instytutu Odporności, Transplantacji i Zakażeń Uniwersytetu Stanforda, jest głównym autorem badania. Głównymi autorami badania są naukowiec zajmujący się podstawowymi badaniami nad życiem, dr Saborni Chakraborty; doktorant Bowie Cheng, PhD; absolwent Desmond Edwards; i były doktorant Joseph Gonzalez, PhD.
Zapalenie związane z replikacją
Na powierzchni niektórych naszych komórek odpornościowych znajduje się receptor zwany CD209, który – jak wykazały badania – może łagodzić stan zapalny w odpowiedzi na infekcję grypową. Wang i jej współpracownicy byli w stanie pobudzić ten receptor przeciwzapalny, majstrując przy składzie przeciwciał.
To nie powstrzymało wirus przed przedostaniem się do komórek płuc i tworzeniem swoich kopii podczas ataków wewnątrz komórek. Ale nie musiało.
Wirusy wściekle samoreplikujące się w komórkach płuc nie są oczywiście czymś dobrym. Jednak śmiertelne przypadki zakażenia grypą są zwykle spowodowane przeważającą reakcją zapalną na infekcję, która pogłębia uszkodzenie płuc i uniemożliwia wymianę gazową, a nie samym wirusem, powiedział Wang.
„Odkryliśmy nowy sposób ochrony przed ciężką grypą poprzez zatrzymanie następującego po niej stanu zapalnego, niezależnie od trwającej replikacji wirusa” – powiedziała.
Eksperymentalna technika zmniejszania stanu zapalnego nie ogranicza się do jednego szczepu grypy.
Cząsteczki przeciwciał krążące w naszej krwi i znane immunologom jako IgG (akronim oznacza „immunoglobina G”) mają mniej więcej kształt litery Y. Rogi Y są dostosowane tak, aby przylegały do specyficznych cech powierzchni poszczególnych patogenów i, jeśli dopasowanie jest wystarczająco dokładne i wiąże prawą część atakującego patogenu, zapobiegają przedostawaniu się go do komórek.
Łodyga przeciwciała o strukturze w kształcie litery Y jest nieświadoma tego, z czym wiążą się rogi. Zadaniem tej łodygi jest poinformowanie reszty układu odpornościowego, co ma robić. Może mieć różne powinowactwo do różnych komórek odpornościowych. Może także wywierać różny wpływ na komórki odpornościowe, z którymi się styka, w zależności od składu chemicznego kilku długich, rozwidlonych łańcuchów przyczepionych do jego powierzchni.
Ogniwa tych łańcuszków są wykonane z cukru – to prawda, a nie takiego, jaki można znaleźć w sklepie ze słodyczami. Dla naukowców zajmujących się węglowodanami termin „cukier” odnosi się do kilkunastu różnych, ale chemicznie podobnych substancji wytwarzanych przez nasze własne ciała. Większość z tych cukrów ma nazwy, o których niewielu z nas kiedykolwiek słyszało. Wszyte lub zszyte z większymi cząsteczkami zapewniają wsparcie strukturalne, stabilność lub zdolność sygnalizacyjną.
Aż cztery cząsteczki konkretnego cukru zwanego sialowym kwas mogą zostać wskoczone na miejsce jako końcowe ogniwa rozgałęzionych łańcuchów cukrowych cząsteczki IgG. To, ilu faktycznie to zrobi, może mieć duże znaczenie.
Wejdź do makrofaga pęcherzykowego
Badanie Wanga rozpoczęło się od scharakteryzowania przeciwciał pochodzących od osób, które zachorowały lub nie zachorowały po zakażeniu wirusem H1N1, powszechnym podtypem grypy sezonowej. Jedyna znacząca różnica, jaką zaobserwowali naukowcy między osobami, które zachorowały łagodnie, a osobami hospitalizowanymi, dotyczyła ilości kwasu sialowego w przeciwciałach zakażonych osób. Wysokie poziomy korelowały z łagodnymi objawami; przeciwciała chorych pacjentów miały mniej wiązań kwasu sialowego.
Wang i jej współpracownicy prowadzili dalsze badania, wykorzystując zmodyfikowane bioinżynieryjnie myszy, których komórki eksprymowały ludzkie receptory dla przeciwciał.
„Daliśmy myszom ludzkie przeciwciała, różniące się jedynie zawartością kwasu sialowego” – powiedział Wang. Następnie myszy otrzymały śmiertelną dawkę jednego z dwóch bardzo różnych podtypów wirusa grypy sezonowej.
Przeciwciała bogate w kwas sialowy, ale nie inne, chroniły zwierzęta przed obydwoma rodzajami grypy, najwyraźniej ze względu na znacznie zmniejszone zapalenie płuc.
„Zmniejszenie stanu zapalnego doprowadziło do lepszej wymiany tlenu i dwutlenku węgla” – powiedział Wang. „Płuca mogłyby nadal wykonywać swoją pracę”.
Różnica w zawartości kwasu sialowego nie miała wpływu na zdolność wirusa do replikacji w zakażonych komórkach płuc.
Naukowcy odkryli, że przeciwciała o wysokiej i niskiej zawartości kwasu sialowego wiązały się z zupełnie różnymi receptorami na powierzchni komórek odpornościowych, zwanymi makrofagami pęcherzykowymi. Te groźne komórki wartownicze patrolują między innymi pęcherzyki płucne – maleńkie, delikatne woreczki powietrzne znajdujące się na powierzchni naszych płuc, przez które wymieniany jest tlen z powietrza, którym oddychamy, z dwutlenkiem węgla, produktem ubocznym oddychania.
Kiedy makrofagi pęcherzykowe wykrywają patogen, pożerają go. Sygnalizują także układowi odpornościowemu, aby wysłał więcej żołnierzy. Zwykle ten napływ dodatkowych komórek odpornościowych wystarczy, aby stłumić inwazję drobnoustrojów. Ale czasami, jak na ironię, nadmiar pobudzonych komórek odpornościowych i wydzielanych przez nie szkodliwych substancji – esencja stanu zapalnego – wyrządza więcej szkody niż pożytku: nie tylko niszczą komórki zakażone wirusem, ale także niszczą zdrowe. Może to spowodować jeszcze większy stan zapalny.
Przeciwciała zwykle wiążą się z receptorami prozapalnymi na makrofagach pęcherzykowych, pobudzając dalszą aktywność zapalną. Naukowcy udowodnili jednak, że wyższy poziom kwasu sialowego w łodydze przeciwciała powoduje, że przeciwciało wiąże się z CD209, zmieniając nastrój makrofagów pęcherzykowych na przeciwzapalny.
„Wykazano, że CD209 ma działanie przeciwzapalne w chorobach autoimmunologicznych” – powiedział Wang. „Ale nigdy wcześniej nie łączono go z łagodzeniem naszej odpowiedzi immunologicznej na chorobę zakaźną”.
Analizy poziomów aktywacji genów makrofagów pęcherzykowych wykazały, że ten sam zestaw genów, których poziomy aktywności różniły się u myszy zakażonych grypą otrzymujących przeciwciała przeciwko kwasowi sialowemu o wysokim i niskim stężeniu, można wykorzystać do podziału pacjentów chorych na grypę na kategorie „łagodną” i „ciężką” .
Wiele z tych genów jest powiązanych z nasilaniem się reakcji zapalnej. W szczególności wiązanie przeciwciał bogatych w kwas sialowy z CD209 wyłączało aktywność słynnej świecy zapłonowej zwanej NF-kappa-B.
Kto potrzebuje rogów?
Rogi przeciwciała mogą wiązać się tylko z jednym lub co najwyżej bardzo wąskim zakresem patogenów. Jednak korzystne zmniejszanie ciężkości choroby przez przeciwciała bogate w kwas sialowy nie ograniczało się do pojedynczego szczepu grypy. Korzyści nie wynikały również z usunięcia wirusa. To wyłącznie reakcja przeciwzapalna zmniejszała nasilenie choroby.
Wang powiedział: „Zastanawialiśmy się: czy obserwowana przez nas ochrona przed bardzo różnymi podtypami wirusa grypy wymaga stosowania całego przeciwciała? Czy jego rogi w ogóle są potrzebne? A może sama łodyga wystarczy, aby uchronić się przed ciężką grypą?
Na szczęście dostępne są właśnie takie łodygi przeciwciał o wysokiej zawartości kwasu sialowego, ponieważ są one przedmiotem aktywnych badań klinicznych pod kątem leczenia chorób autoimmunologicznych, które mają również charakter zapalny. Łodygi te okazały się skuteczne w zapobieganiu poważnym objawom u myszy zakażonych grypą.
Zespół Wanga prowadzi badania podłużne na ludziach, aby sprawdzić, czy łodygi przeciwciał wzbogacone kwasem sialowym mogą przewidywać ryzyko progresji choroby u pacjentów chorych na grypę.
Zastosowanie odkryć może wykraczać poza grypę lub ogólnie infekcje płuc i obejmować liczne choroby zakaźne, a nawet szeroki zakres stanów zapalnych – dodała.
„Wiek jest głównym czynnikiem różnicującym osoby, których przeciwciała charakteryzują się wysoką lub niską zawartością kwasu sialowego” – stwierdziła Wang. Związany z wiekiem spadek zawartości kwasu sialowego w przeciwciałach człowieka może częściowo wyjaśniać obserwowaną wysoką częstość występowania przewlekłych stanów zapalnych o niskim nasileniu u osób starszych, predysponujących je do różnych schorzeń, od chorób serca i udarów po Alzheimera i Parkinsona na raka i wiele innych chorób związanych ze starzeniem się.
Wang jest konsultantem firmy Nuvig Therapeutics Inc., która testuje łodygi przeciwciał w leczeniu chorób autoimmunologicznych i dostarczyła te odczynniki do wykorzystania w tym badaniu.
Odniesienie: „Sialilowana IgG indukuje czynnik transkrypcyjny REST w makrofagach pęcherzykowych w celu ochrony przed zapaleniem płuc i ciężką chorobą grypową” autorstwa Saborni Chakraborty, Bowie Yik-Ling Cheng, Desmond L. Edwards, Joseph C. Gonzalez, David Kung-Chun Chiu, Hong Zheng, Courtney Scallan, Xinrong Guo, Gene S. Tan, Greg P. Coffey, Pamela B. Conley, Patrick S. Hume, William J. Janssen, Derek E. Byers, Philip A. Mudd, Jeffery Taubenberger, Matthew Memoli, Mark M. Davis, Katrin F. Chua, Michael S. Diamond, Evangelos Andreakos, Purvesh Khatri i Taia T. Wang, 13 listopada 2024 r., Odporność.
DOI: 10.1016/j.immuni.2024.10.002
Naukowcy z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Diego; Nuvig Therapeutics Inc.; Uniwersytet Kolorado; Narodowe Zdrowie Żydów; Szkoła Medyczna Uniwersytetu Waszyngtońskiego; the Narodowe Instytuty Zdrowia; oraz Instytut Medyczny Howarda Hughesa wnieśli wkład w prace.
Badanie zostało sfinansowane przez National Institutes of Health (granty R01AI150214, R01AI173203, 75N93029C00051, 5U01AI144616, R01AI178298 i UL1TR001866) oraz Instytut Medyczny Howarda Hughesa.
