Badanie Northwestern Medicine wykazało, że metformina, powszechnie stosowany lek na cukrzycę typu 2, działa poprzez blokowanie kluczowej części wytwarzania energii w mitochondriach, w szczególności kompleksu I, który pomaga obniżyć poziom glukozy we krwi.
To przełomowe osiągnięcie zapewnia wgląd w mechanizm działania leku, który pozostaje niejasny pomimo jego szerokiego stosowania od ponad 60 lat w leczeniu cukrzycy, zmniejszaniu stanu zapalnego i spowalnianiu wzrostu nowotworu.
Wieloaspektowa rola metforminy
Miliony ludzi stosuje metforminę – lek na cukrzycę typu 2, który pomaga obniżyć poziom cukru we krwi. Poza cukrzycą ten „cudowny lek” powiązano także ze spowolnieniem wzrostu nowotworu i jego poprawą COVID 19 wyniki i zmniejszenie stanu zapalnego. Jednak naukowcy od dawna starali się zrozumieć, jak dokładnie to działa.
Nowe badanie przeprowadzone przez Northwestern Medicine dostarczyło wyraźnych dowodów na myszach, że metformina obniża poziom cukru we krwi poprzez zakłócanie dostaw energii przez komórkę. Czyni to poprzez zakłócanie pracy mitochondriów, często nazywanych „elektrownią komórki”.
W szczególności metformina blokuje kluczową część układu wytwarzającego energię w mitochondriach, znaną jako kompleks mitochondrialny I. Dzięki temu lek może działać na komórki chorobotwórcze, oszczędzając jednocześnie zdrowym komórkom znaczne szkody.
Wyniki opublikowano dzisiaj (18 grudnia) w czasopiśmie Postęp nauki.
Nowe wnioski z badania Northwestern Medicine
„To badanie pozwala nam lepiej zrozumieć, jak działa metformina” – stwierdził autor korespondenta Navdeep Chandel, lekarz medycyny David W. Cugell, profesor medycyny (pulmonologia i intensywna opieka zdrowotna), badacz z Inicjatywy Chan Zuckerberg oraz profesor biochemii i genetyka molekularna przy ul Uniwersytet Północno-Zachodni Szkoła Medyczna Feinberg. Pierwszą autorką badania jest Colleen Reczek, adiunkt w dziedzinie medycyny (medycyna pulmonologiczna i intensywna terapia) w Feinberg.
„To badanie znacznie pogłębia naszą wiedzę na temat mechanizmu działania metforminy” – powiedział Chandel. „Chociaż miliony ludzi przyjmują metforminę, zrozumienie dokładnego mechanizmu jej działania pozostaje tajemnicą. To badanie pomaga wyjaśnić, że metformina obniża poziom cukru we krwi poprzez zakłócanie pracy mitochondriów w komórkach”.
Kontekst historyczny i trwające badania
Metforminę stosuje się w leczeniu cukrzycy od ponad 60 lat. Stosunkowo niedrogi lek na bazie związków zawartych w roślinie bzu francuskiego stanowi pierwszą linię obrony dla wielu pacjentów z cukrzycą typu 2 na całym świecie, powiedział Chandel. W USA niektórzy pacjenci przyjmują go razem z innymi lekami, takimi jak nowe leki na cukrzycę i leki odchudzające – semaglutydy, takie jak Ozempic lub Mounjaro.
Naukowcy mają wiele teorii na temat wpływu metforminy na komórki, ale teorie te często opierają się na badaniach z różnych dziedzin i dostarczają jedynie pośrednich dowodów na poparcie hipotez, powiedział Chandel.
„Każdego roku pojawia się nowy mechanizm, nowy cel stosowania metforminy, a przez kilka następnych lat ludzie dyskutują na ten temat i nie dochodzą do konsensusu” – powiedział Chandel.
Podejście eksperymentalne i przyszłe kierunki
Ponieważ metformina potrzebuje transportera, aby uzyskać dostęp do wnętrza komórek – gdzie żyją mitochondria – wpływa tylko na kilka typów komórek, głównie w jelitach, wątrobie i nerkach. Aby przetestować rolę kompleksu mitochondrialnego I w redukcji glukozy, Reczek stworzył myszy zmodyfikowane genetycznie w celu ekspresji enzymu drożdży (NDI1), który naśladuje kompleks mitochondrialny I, ale jest odporny na hamowanie metforminą.
Porównali poziom glukozy we krwi u myszy z metforminą i bez niej, a także z ekspresjonowanym białkiem NDI1 w drożdżach lub bez niego. Poziom glukozy u myszy kontrolnych obniżył się po podaniu metforminy. Natomiast myszy wykazujące ekspresję NDI1 złagodziły redukcję metforminy w poziomie glukozy, co wskazuje, że metformina celuje w kompleks mitochondrialny I w celu obniżenia poziomu glukozy.
„Myszy wykazujące ekspresję NDI1 nie były całkowicie odporne na działanie hipoglikemizujące, co sugeruje, że metformina może w pewnym stopniu działać także na inne szlaki, ale potrzebne są dalsze badania” – stwierdził Chandel.
Wcześniej grupa Chandel wykorzystał NDI1 do wykazania, że działanie przeciwnowotworowe metforminy w komórkach wyrażających transporter metforminy wynika również z hamowania kompleksu mitochondrialnego I w komórkach nowotworowych.
Co więcej, jeden ze współautorów niniejszego badania, dr Scott Budinger, ordynator oddziału pulmonologicznego i intensywnej terapii na oddziale medycyny w Feinberg, pokazywał już wcześniej z Chandelem że metformina może zmniejszać stan zapalny wywołany zanieczyszczeniami u myszy poprzez zakłócanie kompleksu mitochondrialnego I.
„Uważamy, że różnorodne działanie metforminy na obniżenie poziomu glukozy, zmniejszenie stanu zapalnego i jej potencjalne działanie przeciwnowotworowe można częściowo wyjaśnić hamowaniem kompleksu mitochondrialnego I” – powiedział Chandel. „Ostatecznie inni będą musieli potwierdzić naszą koncepcję hamowania kompleksu mitochondrialnego I jako mechanizmu ujednolicającego wyjaśniającego, w jaki sposób metformina może poprawić długość życia ludzi”.
Referencja: 18 grudnia 2024 r., Postęp nauki.
