Naukowcy odkryli kluczowe białko, które pomaga komórkom nowotworowym uniknąć wykrycia przez układ odpornościowy podczas zaawansowanej terapii.
Tworząc nowy lek blokujący to białko, badacze mają nadzieję zwiększyć skuteczność leczenia nowotworów, szczególnie trudnych w leczeniu nowotworów krwi. Ten przełom może skutkować lepszymi wskaźnikami przeżycia i mniejszą liczbą nawrotów choroby u pacjentów.
Naukowcy z City of Hope, jednego z wiodących ośrodków badań i leczenia nowotworów w USA, odkryli kluczowy czynnik, który pozwala komórkom nowotworowym unikać terapii komórkami T CAR.
Terapia komórkami T CAR to zaawansowana metoda leczenia raka, która uczy układ odpornościowy znajdowania i niszczenia komórek nowotworowych. Jest powszechnie stosowany w leczeniu niektórych typów białaczki i chłoniaka, które są nowotworami krwi. Jednak niektóre komórki nowotworowe wypracowały sposoby ukrywania się przed układem odpornościowym, przez co leczenie jest mniej skuteczne. Nowe badanie opublikowane dzisiaj (17 grudnia) w czasopiśmie Komórka mogą utorować drogę bardziej spersonalizowanym terapiom, które poprawią wyniki pacjentów.
Naukowcy zidentyfikowali białko zwane YTHDF2, które odgrywa kluczową rolę w pomaganiu komórkom raka krwi w przetrwaniu i rozprzestrzenianiu się. W odpowiedzi City of Hope opracowało nowy związek leku o nazwie CCI-38. Związek ten celuje i tłumi YTHDF2, spowalniając rozwój agresywnych nowotworów krwi i zwiększając szanse na skuteczne leczenie.
„Wierzymy, że zastosowanie CCI-38 do ukierunkowania na YTHDF2 znacznie zwiększy skuteczność terapii limfocytami T CAR w przypadku komórek raka krwi” – powiedział dr Jianjun Chen, przewodniczący Fundacji Rodziny Simms/Mann ds. Biologii Systemów i dyrektor Instytutu Centrum dla RNA Biologii i Terapii w Instytucie Badawczym Beckman w Mieście Nadziei.
„Jednym z wyzwań w leczeniu nowotworów krwi jest zjawisko zwane „ucieczką antygenu”. Kluczowym celem tych terapii jest białko zwane CD19 występujące w komórkach nowotworowych” – dodał dr Chen, współautor nowego badania.
Jednakże w 28–68% przypadków komórki nowotworowe obniżają poziom markera CD19 lub go tracą, przez co leczenie jest mniej skuteczne. Chociaż badacze pracują nad strategiami ukierunkowanymi na wiele komponentów, problem ten nadal dotyka prawie połowę pacjentów.
YTHDF2 włącza geny, które pomagają komórkom nowotworowym wytwarzać stabilne źródło energii, które napędza zdolność komórek do wzrostu i rozprzestrzeniania się. Co więcej, białko to pomaga komórkom nowotworowym ukrywać się, zmniejszając obecność biomarkerów antygenowych, które normalnie pobudzają układ odpornościowy do wykrywania i atakowania raka. Wreszcie, w badaniach na myszach nadmiar YTHDF2 działa jak ukąszenie wilkołaka, przekształcając komórki krwi ze zdrowych w nowotworowe.
„Ograniczenie potrzeby leczenia kontrolnego może prowadzić do lepszego długoterminowego przeżycia i mniejszej liczby nawrotów u naszych pacjentów, przy jednoczesnym zmniejszeniu skutków ubocznych i kosztów leczenia” – powiedział dr Xiaolan Deng, profesor nadzwyczajny w dziedzinie biologii systemów w Beckman Instytut Badawczy Miasta Nadziei i współautor badania.
City of Hope, uznany lider w terapii komórkami CAR T w leczeniu glejaka wielopostaciowego i innych nowotworów, leczył ponad 1600 pacjentów od czasu rozpoczęcia programu CAR T pod koniec lat 90-tych. Instytucja nadal prowadzi jeden z najbardziej kompleksowych programów badań klinicznych nad komórkami T CAR na świecie.
„Odkrycie biologii leżącej u podstaw funkcji YTHDF2 pomoże nam opracować nowe strategie zapobiegające ucieczce komórek nowotworowych spod nadzoru immunologicznego” – powiedział dr Zhen-Hua Chen, pracownik naukowy w dziedzinie biologii systemowej w Beckman Research Institute of City of Hope i pierwszy autor badania. „Może to prowadzić do spersonalizowanego podejścia do pacjentów, u których nowotwory krwi nie reagują na początkowe leczenie lub u których następuje nawrót po początkowej odpowiedzi na immunoterapię opartą na limfocytach T”.
Zespół City of Hope złożył wniosek patentowy obejmujący krytyczne aspekty tej pracy, co może mieć wpływ na poprawę opieki nad pacjentami cierpiącymi na inne nowotwory i ciężkie choroby autoimmunologiczne. Kolejna faza badań skupi się na poprawie bezpieczeństwa i skuteczności CCI-38, badaniu nowych metod usuwania YTHDF2 z komórek nowotworowych oraz opracowywaniu badań klinicznych.
Odniesienie: „YTHDF2 promuje syntezę ATP i unikanie odporności w nowotworach złośliwych z limfocytów B” 17 grudnia 2024 r., Komórka.
DOI: 10.1016/j.cell.2024.11.007
Badanie na komórkach „YTHDF2 promuje syntezę ATP i unikanie odporności w nowotworach złośliwych z komórek B” zostało wsparte przez Narodowe Instytuty Zdrowia grant (P30CA33572), liczne granty NIH R01 dla dr Jianjuna Chena (CA280389, CA271497, CA243386, CA214965, CA236399 i CA211614) oraz finansowanie z Fundacji Rodziny Simms/Mann.
