Nowy system opracowany przez badaczy Icahn Mount Sinai umożliwia bezpieczne dostarczanie terapeutycznych biomolekuł do mózgu poprzez pokonanie bariery krew-mózg. Testowany na modelach mysich, okazuje się obiecujący w leczeniu chorób neurologicznych, takich jak ALS i Alzheimera.
Naukowcy z Icahn School of Medicine w Mount Sinai opracowali pionierską metodę, przetestowaną na modelach mysich i wyizolowanej ludzkiej tkance mózgowej, aby bezpiecznie i skutecznie dostarczać leki do mózgu. Ten przełom otwiera nowe możliwości leczenia różnych zaburzeń neurologicznych i psychiatrycznych.
Opublikowano w Biotechnologia Przyrodyw badaniu wprowadzono pierwszy w swoim rodzaju system koniugatu krew-mózg przekraczający barierę (BCC), zaprojektowany w celu pokonania bariery ochronnej, która zazwyczaj blokuje duże biocząsteczki przed dotarciem do ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
Bariera krew-mózg to naturalna tarcza ochronna, która zapobiega przedostawaniu się szkodliwych substancji do mózgu. Blokuje jednak także dostarczanie leków ratujących życie, co stanowi poważne wyzwanie w leczeniu takich schorzeń, jak stwardnienie zanikowe boczne (ALS), choroba Alzheimera, uzależnienia i wiele innych zaburzeń OUN.
Platforma BCC wykorzystuje wyspecjalizowany proces biologiczny zwany transcytozą za pośrednictwem sekretazy γ, aby dostarczać duże cząsteczki terapeutyczne, takie jak oligonukleotydy i białka, bezpośrednio do mózgu poprzez proste wstrzyknięcie dożylne.
„Bariera krew-mózg jest niezbędnym mechanizmem obronnym, ale stanowi również poważne wyzwanie w dostarczaniu leków do mózgu” – mówi współautor, starszy autor Yizhou Dong, doktor, profesor immunologii i immunoterapii oraz członek Icahn Instytut Genomiki oraz Instytut Immunologii Precyzyjnej Marca i Jennifer Lipschultzów w Icahn Mount Sinai. „Nasza platforma BCC przełamuje tę barierę, umożliwiając biomakromolekułom, w tym oligonukleotydom, bezpieczne i skuteczne docieranie do OUN”.
Obiecujące wyniki w modelach przedklinicznych
Badanie wykazało, że kiedy naukowcy wstrzyknęli myszom związek o nazwie BCC10 powiązany ze specjalistycznymi narzędziami genetycznymi znanymi jako oligonukleotydy antysensowne, skutecznie zmniejszyło to aktywność szkodliwych genów w mózgu.
W transgenicznym mysim modelu ALS (choroba neuronu ruchowego) leczenie znacznie obniżyło poziom chorobotwórczego genu zwanego Sod1 i związane z nim białko. Podobnie inny antysensowny oligonukleotyd połączony z BCC10 znacznie zredukował inny gen, Mapaktóry koduje białko tau i jest celem w leczeniu choroby Alzheimera i innych demencji.
BCC10 okazał się bardzo skuteczny w dostarczaniu tych narzędzi genetycznych do mózgu, poprawiając ich zdolność do wyciszania szkodliwych genów w różnych modelach, a nawet w próbkach wyciętej ludzkiej tkanki mózgowej badanych w laboratorium. Co ważne, leczenie było dobrze tolerowane u myszy i przy testowanych dawkach powodowało niewielkie lub żadne uszkodzenie głównych narządów – twierdzą badacze.
Szeroki potencjał leczenia chorób mózgu
Pomimo niedawnego postępu w tej dziedzinie nadal istnieje pilne zapotrzebowanie na technologie, które będą w stanie ominąć barierę krew-mózg i usprawnić dostarczanie terapii opartych na biomakromolekułach do centralnego układu nerwowego poprzez podawanie ogólnoustrojowe.
„Nasza platforma mogłaby potencjalnie rozwiązać jedną z największych przeszkód w badaniach nad mózgiem — bezpiecznie i skutecznie przepuszczać duże cząsteczki terapeutyczne przez barierę krew-mózg” – mówi starszy autor, współautor Eric J. Nestler, profesor neurologii w rodzinie Nash , dyrektor Instytutu Friedmana Brain i dziekan ds. akademickich Icahn Mount Sinai oraz dyrektor naukowy systemu opieki zdrowotnej Mount Sinai. „To odkrycie może potencjalnie ulepszyć metody leczenia szerokiego zakresu chorób mózgu”.
Następnie badacze planują przeprowadzić dalsze badania na dużych modelach zwierzęcych, aby zweryfikować platformę i rozwinąć jej potencjał terapeutyczny.
Artykuł nosi tytuł „Dożylne podanie koniugatów przekraczających barierę krew-mózg ułatwia transport biomakromolekuł do ośrodkowego układu nerwowego”.
Odniesienie: „Dożylne podanie koniugatów przekraczających barierę krew-mózg ułatwia transport biomakrocząsteczek do ośrodkowego układu nerwowego” Chang Wang, Siyu Wang, Yonger Xue, Yichen Zhong, Haoyuan Li, Xucheng Hou, Diana D. Kang, Zhengwei Liu, Meng Tian , Leiming Wang, Dinglingge Cao, Yang Yu, Jayce Liu, Xiaolin Cheng, Tamara Markovic, Alice Hashemi, Brian H. Kopell, Alexander W. Charney, Eric J. Nestler i Yizhou Dong, 25 listopada 2024 r., Biotechnologia Przyrody.
DOI: 10.1038/s41587-024-02487-7
Pozostali autorzy, wszyscy z Icahn Mount Sinai, chyba że wskazano, to Chang Wang, MD; dr Siyu Wang; Młodszy Xue, doktor; Yichen Zhong, licencjat (doktorant); Haoyuan Li, lekarz medycyny; dr Xucheng Hou; Diana D. Kang, licencjat (doktorant/Icahn Mount Sinai i Ohio State University); dr Zhengwei Liu; dr Meng Tian; dr Leiming Wang; dr Dinglingge Cao; Yang Yu, doktor (Ohio State University), Jayce Liu, BS (doktorant, Ohio State University), Xiaolin Cheng, PhD (Ohio State University), Tamara Markovic, PhD; Alicja Hashemi, licencjat; Brian H. Kopell, MD i Alexander W. Charney, MD, PhD.
