Nowe badanie rozstrzygnęło długotrwały spór w środowisku medycznym, wykazując, że mutacje związane z klonalną hematopoezą zwiększają ryzyko miażdżycy u osób dotkniętych tą chorobą.
Oprócz ustalonych czynników ryzyka chorób układu krążenia, takich jak wysokie ciśnienie krwi, wysoki poziom cholesterolu, cukrzyca, otyłość, palenie i brak aktywności fizycznej, należy teraz wziąć pod uwagę inny czynnik: hematopoezę klonalną. Stan ten, spowodowany nabytymi mutacjami w komórkach macierzystych krwi, powiązano już ze zwiększonym ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych.
Jednak do tej pory nie było pewności, czy hematopoeza klonalna jest przyczyną, czy skutkiem choroba sercowo-naczyniowa. Teraz nowe badanie opublikowane w Medycyna Natury i przeprowadzone przez naukowców z Centro Nacional de Investigaciones Cardionaczyniowees (CNIC) rozwiązują tę krytyczną debatę, uznając hematopoezę klonalną za nowy czynnik ryzyka miażdżycy – powstawania zmian w ścianie tętnic, które leżą u podstaw większości chorób sercowo-naczyniowych.
W drugim badaniu, opublikowanym w czasopiśmie „ Europejski dziennik sercanaukowcy z CNIC proponują starożytny lek kolchicynę jako główny filar spersonalizowanych strategii łagodzenia skutków hematopoezy klonalnej związanej z nabytymi mutacjami w genach TET2 gen. Wyniki tych ważnych badań zostaną dziś zaprezentowane podczas spotkania Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego w Londynie w Wielkiej Brytanii.
Nabyte mutacje w liniach komórek krwi: nowa przyczyna miażdżycy
Dorosły człowiek wytwarza codziennie setki tysięcy komórek krwi. Tak wysokie tempo podziału komórek nieuchronnie pociąga za sobą akumulację DNA mutacje w dzielących się komórkach. Mutacje te nazywane są mutacjami somatycznymi i są nabyte, a nie dziedziczone. „Chociaż większość mutacji somatycznych jest nieszkodliwa, niektóre dają dotkniętym komórkom przewagę konkurencyjną, która pozwala im się rozszerzać i stopniowo gromadzić, tworząc klonalne populacje zmutowanych komórek krwi, zjawisko znane jako hematopoeza klonalna” – wyjaśnił José Javier Fuster, który kierował zespołem Medycyna Natury badanie, na które otrzymało wsparcie od Fundación „la Caixa”.
Mutacje te zaproponowano już jako możliwy czynnik ryzyka chorób sercowo-naczyniowych; jednakże dokładny charakter związku pozostał niejasny. Jak wyjaśnił dr José Javier Fuster, koordynator programu CNIC „Nowe mechanizmy miażdżycy”, „niektóre wcześniejsze badania sugerowały, że mutacje somatyczne związane z hematopoezą klonalną przyczyniają się bezpośrednio do chorób układu krążenia, a tym samym przyspieszają rozwój miażdżycy. Z drugiej strony inni sugerowali, że to miażdżyca powoduje hematopoezę klonalną, zwiększając proliferację komórek macierzystych krwi, a tym samym generując większy odsetek zmutowanych komórek krwi.
The Medycyna Natury badanie wyjaśnia związek między hematopoezą klonalną a miażdżycą tętnic poprzez analizę podłużną danych z badania PESA-CNIC-Santander. PESA (Progression of Early Subclinical Atherosclerosis) to prospektywne badanie obejmujące ponad 4000 pozornie zdrowych uczestników w średnim wieku, którzy od 2010 roku przeszli okresowe badania z wykorzystaniem zaawansowanej technologii obrazowania w celu wykrycia obecności i postępu bezobjawowej miażdżycy.
PESA to wspólna inicjatywa CNIC i Santander Bank. „Badanie PESA wniosło już bardzo ważny wkład w nasze zrozumienie chorób sercowo-naczyniowych, a jego podłużny charakter i unikalne cechy stanowią idealne ramy do przeprowadzenia tego ważnego badania dotyczącego związku między hematopoezą klonalną a miażdżycą tętnic” – powiedział dr Valentín Fuster, Dyrektor generalny CNIC, główny badacz badania PESA i współautor badania Medycyna Natury badanie.
Naukowcy wykorzystali technologię sekwencjonowania DNA o wysokiej czułości do wykrywania mutacji somatycznych w próbkach krwi oraz ocenili obecność i postęp miażdżycy wykrytej za pomocą nieinwazyjnych technik obrazowania u uczestników PESA. „Badanie było przedsięwzięciem wielodyscyplinarnym, w którym uczestniczyli specjaliści z zakresu nauk podstawowych i kardiologii, a także specjalistyczna wiedza techniczna z Jednostek Bioinformatyki, Genomiki i Badań Klinicznych CNIC” – powiedział José Javier Fuster.
Wyniki badania wyraźnie pokazują, że uczestnicy, u których na początku badania występowały mutacje związane z hematopoezą klonalną, byli bardziej narażeni na rozwój miażdżycy w kolejnych latach. Z drugiej strony obecność i stopień miażdżycy nie miały wpływu na ekspansję zmutowanych komórek krwi. „Wyniki te wskazują, że mutacje przyczyniają się do rozwoju miażdżycy, ale nie są jej konsekwencją” – wyjaśniła współautorka Miriam Díez-Díez. „Jest jednak możliwe, że inne czynniki, takie jak profil genetyczny lub styl życia, mogą modulować skutki hematopoezy klonalnej i planowane są przyszłe badania mające na celu sprawdzenie tej możliwości” – dodała Beatriz L. Ramos-Neble, druga współautorka na badaniu.
Wyniki badania mają wyraźne implikacje kliniczne i wskazują, że hematopoeza klonalna jest czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego zupełnie odmiennym od tradycyjnych czynników ryzyka badanych w ostatnich dziesięcioleciach. Ta nowość stwarza nadzieję na opracowanie nowych strategii zapobiegania zaburzeniom sercowo-naczyniowym. „Wykazując, że mutacje związane z hematopoezą klonalną poprzedzają miażdżycę i przyczyniają się do jej rozwoju, nasze badania sugerują, że blokowanie skutków tych mutacji somatycznych może pomóc w zapobieganiu chorobom układu krążenia” – stwierdził dr José Javier Fuster. Drugie badanie CNIC, opublikowane w czasopiśmie „ Europejski dziennik sercakładzie pod to podwaliny.
Starożytny lek łagodzący nowy czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego
Najlepiej scharakteryzowane mutacje związane z hematopoezą klonalną to te, które wpływają na TET2 gen. W badaniu z 2017 roku opublikowanym w Naukazespół dr José Javiera Fustera wykazał, że mutacje w TET2 przyspieszyć rozwój miażdżycy w modelach zwierzęcych. W nowym badaniu opublikowanym w czasopiśmie „ Europejski dziennik sercagrupa CNIC, we współpracy z zespołem kierowanym przez dr Pradeepa Natarajana z Instytutu im Szeroki Instytut w Bostonie pokazuje, że niekorzystne skutki TET2 mutacje w układzie sercowo-naczyniowym można złagodzić poprzez leczenie kolchicyną, lekiem przeciwzapalnym.
Zespół CNIC wykazał, że podawanie kolchicyny zwierzętom z TET2 mutacje spowalnia rozwój miażdżycy w tempie podobnym do obserwowanego u zwierząt niezmutowanych. Równolegle naukowcy z Broad Institute wykazali, że osoby z TET2 mutacje i którzy byli leczeni kolchicyną z powodu innych schorzeń, mieli mniejsze ryzyko zawału mięśnia sercowego niż nieleczeni pacjenci z podobnymi mutacjami.
Preparaty roślinne zawierające kolchicynę stosowane są od tysięcy lat w medycynie tradycyjnej, a lek we współczesnej medycynie stosowany jest w leczeniu stanów zapalnych takich jak dna moczanowa. „Kolchicyna jest lekiem bardzo tanim, dostępnym na całym świecie, zatwierdzonym do stosowania w profilaktyce chorób układu krążenia przez Europejską Agencję Leków oraz przez FDA w USA. Nie ma zatem większych przeszkód w jego stosowaniu w profilaktyce chorób układu krążenia u osób chorych TET2 mutacji” – podkreśla dr María Ángeles Zuriaga, która przeprowadziła badania eksperymentalne w CNIC i jest pierwszą autorką badania Europejski dziennik serca badanie.
Dr José Javier Fuster podkreślił ważne implikacje badania dla medycyny personalizowanej. „W hematopoezie klonalnej każdy zmutowany gen działa poprzez różne mechanizmy i dlatego prawdopodobnie będzie wymagał konkretnych interwencji, aby ukierunkować jego skutki. Badanie to kładzie podwaliny pod zastosowanie kolchicyny w spersonalizowanej profilaktyce chorób układu krążenia u nosicieli mutacji w TET2ale potrzebne będą nowe badania kliniczne, aby jednoznacznie wykazać jego skuteczność u tych osób”.
Literatura: „Jednokierunkowe powiązanie klonalnej hematopoezy z rozwojem miażdżycy”: Miriam Díez-Díez, Beatriz L. Ramos-Neble, Jorge de la Barrera, JC Silla-Castro, Ana Quintas, Enrique Vázquez, M. Ascensión Rey-Martín, Benedetta Izzi , Lucía Sánchez-García, Inés García-Lunar, Guiomar Mendieta, Virginia Mass, Nuria Gómez-López, Cristina Espadas, Gema González, Antonio J. Quesada, Ana García-Álvarez, Antonio Fernández-Ortiz, Enrique Lara-Pezzi, Ana Dopazo , Fátima Sánchez-Cabo, Borja Ibáñez, Vicente Andrés, Valentín Fuster i José J. Fuster, 30 sierpnia 2024 r., Medycyna Natury.
DOI: 10.1038/s41591-024-03213-1
„Kolchicyna zapobiega przyspieszonej miażdżycy w hematopoezie klonalnej z mutacją TET2” María A Zuriaga, Zhi Yu, Nuria Matesanz, Buu Truong, Beatriz L Ramos-Neble, Mari C Asensio-López, Md Mesbah Uddin, Tetsushi Nakao, Abhishek Niroula, Virginia Zorita , Marta Amorós-Pérez, Rosa Moro, Benjamin L Ebert, Michael C Honigberg, Domingo Pascual-Figal, Pradeep Natarajan i José J Fuster, 30 sierpnia 2024 r., Europejski dziennik serca.
DOI: 10.1093/eurheartj/ehae546
Badanie PESA jest współfinansowane przez CNIC i Santander Bank. Obydwa badania zostały dodatkowo sfinansowane przez Hiszpanów Ministerio de Ciencia, Innovación i Universidades (PLEC2021-008194), hiszpańska sieć badań nad układem sercowo-naczyniowym (CIBERCV), Fundación „la Caixa” (LCF/PR/HR17/52150007; LCF/PR/HR22/52420011) i Fundación „La Marató TV3” (202314-31) .
