Naukowcy z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Diego zidentyfikowali nowy mechanizm zapalny w strefie granicznej serca po zawale serca, napędzany przez zestresowane kardiomiocyty. Odkrycie to może prowadzić do nowatorskich terapii mających na celu zapobieganie niewydolności serca poprzez działanie na stres mechaniczny, DNA wykrywanie i sygnalizacja IFN.
Choroba niedokrwienna serca jest główną przyczyną zgonów na świecie. Zwykle zaczyna się od zawału serca, czyli zawału mięśnia sercowego (MI), podczas którego część mięśnia sercowego obumiera, ponieważ nie otrzymuje wystarczającej ilości krwi z tętnic wieńcowych. Zdarzenie to wywołuje intensywny stan zapalny, zmiany w strukturze ściany serca i ostatecznie może prowadzić do niewydolności serca.
Leki przeciwzapalne okazały się zaskakująco nieskuteczne w zapobieganiu niewydolności serca. W rezultacie nie są one rutynową częścią opieki po zawale. Możliwe jest jednak, że nie odkryto jeszcze najsilniejszych celów zapalenia molekularnego i komórkowego.
Odkrycie nowego mechanizmu zapalnego
W numerze miesięcznika z 28 sierpnia 2024 r Naturabadacze z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Diego w laboratorium dr Kevina Kinga, profesora nadzwyczajnego bioinżynierii i medycyny oraz kardiologa w Sulpizio Cardionaczyniowe Center, donoszą o odkryciu nowego mechanizmu zapalenia serca, który może poszerzyć możliwości terapeutyczne zapobiegać przekształceniu się zawału serca w niewydolność serca.
Zapalenie po zawale tradycyjnie przypisuje się zawodowym komórkom odpornościowym, takim jak neutrofile i makrofagi, które naciekają serce po zawale i reagują na cząsteczki znajdujące się w szczątkach umierających komórek. Dlatego zespół był zaskoczony, gdy odkrył, że prozapalna „odpowiedź na interferon typu I (IFN)” została aktywowana nie w zawale, w którym koncentrowały się komórki odpornościowe, ale w strefie granicznej otaczającej zawał.
Strefa graniczna jest fascynującym, choć niedostatecznie zbadanym obszarem zawału serca. To miejsce, w którym komórki mięśnia sercowego, które przeżyły, próbują ustabilizować się, a nawet proliferować po odłączeniu od umierających komórek sąsiadujących. Niestety strefa przygraniczna okazała się trudnym do zbadania regionem, ponieważ niełatwo ją odizolować od reszty serca. Naukowcy pokonali tę przeszkodę, korzystając z niedawno opracowanych metod zgłoszone w oparciu o jednokomórkową RNAseq i przestrzenną transkryptomikę, w której komórki strefy granicznej są rozpoznawane na podstawie ich wzorców ekspresji genów.
Kardiomiocyty jako kluczowe inicjatory zapalenia
Aby określić, który typ komórek inicjuje zapalenie w strefie granicznej, zespół stworzył bibliotekę myszy z warunkowym nokautem, z których każda nie była w stanie zainicjować sygnalizacji IFN w komórkach innego typu. Ku ich zaskoczeniu, dominującymi inicjatorami sygnalizacji IFN w strefie granicznej okazały się komórki mięśnia sercowego zwane kardiomiocytami. Odkryli, że obciążone mechanicznie kardiomiocyty w strefie granicznej często ulegały pęknięciu otoczki jądrowej, co umożliwiło ucieczkę jądrowego DNA i wykrycie przez czujniki cytozolowego DNA, co doprowadziło do aktywacji sygnalizacji IFN. To z kolei spowodowało mechaniczne osłabienie ściany serca i uczyniło ją podatną na rozszerzenie, ścieńczenie i pęknięcie, co stanowi mechanistyczne wyjaśnienie decyzji zespołu wcześniej zgłoszoną obserwację że myszy pozbawione odpowiedzi na IFN wykazywały lepsze przeżycie po zawale serca.
„W szpitalu codziennie opiekujemy się pacjentami z zawałami i niewydolnością serca. Nowe cele terapeutyczne zawału serca, które mogą potencjalnie zapobiegać rozwojowi niewydolności serca, są niezwykle ważne, stwierdził dr King, starszy autor badania i pracownik wydziału Wydziału Bioinżynierii Shu Chien Gene Lay i Oddziału Kardiologii Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Diego.
Jednakże nowo opublikowane odkrycia sugerują, że ograniczenie naprężeń mechanicznych w strefie granicznej, hamowanie wykrywania DNA i zapobieganie sygnalizacji IFN typu I może zapewnić pacjentom nowe możliwości uniknięcia rozwoju niewydolności serca po zawale serca.
Odniesienie: „Przestrzennie skupione odpowiedzi interferonu typu I w strefach granicznych urazu” autorstwa VK Ninh, DM Calcagno, JD Yu, B. Zhang, N. Taghdiri, R. Sehgal, JM Mesfin, CJ Chen, K. Kalhor, A. Toomu, JM Duran, E. Adler, J. Hu, K. Zhang, KL Christman, Z. Fu, B. Bintu i KR King, 28 sierpnia 2024 r., Natura.
DOI: 10.1038/s41586-024-07806-1
Finansowanie badania pochodziło częściowo z nagrody NIH DP2 New Innovator Award.
