Naukowcy z Centrum Maxa Delbrücka odkryli genetyczne różnice między sercami ludzkimi i sercami innych naczelnych. Badanie to podkreśla zmiany ewolucyjne specyficzne dla człowieka i oferuje świeże spojrzenie na choroby serca.
Naukowcy z laboratoriów Hübner i Diecke w Centrum Maxa Delbrücka odkryli różnice genetyczne między sercami naczelnych ludzkich i innych niż ludzie. Opublikowano w Badania układu krążenia w naturzeich badanie podkreśla ewolucyjne zmiany w ludzkich sercach i oferuje świeże spojrzenie na choroby serca.
Ludzie są w 98-99% genetycznie podobni do szympansów. Co zatem powoduje nasze różnice? Na przestrzeni lat badacze wykazali, że regulacja ekspresji genów – kiedy, gdzie i w jakim stopniu geny są włączane – jest w dużej mierze odpowiedzialna za nasze rozbieżne trajektorie ewolucyjne.
Teraz badacze z Laboratorium Nauk Układu Sercowo-Naczyniowego i Metabolicznego profesora Norberta Hübnera oraz Platformy Pluripotencjalnych Komórek Macierzystych dr Sebastiana Diecke w Centrum Maxa Delbrücka odkryli zaskakujące różnice w ekspresji genów w sercach ludzi i naczelnych innych niż ludzie. Badania prowadzone pod kierunkiem dr Jorge Ruiz-Orera i opublikowane w czasopiśmie Badania układu krążenia w naturzewskazuje na adaptacje w sposobie regulacji genów, które odróżniają nasze serca od serc naszych najbliższych ewolucyjnych krewnych. Służy także jako ostrzeżenie przed ekstrapolacją badań z serc zwierząt na serca ludzi.
„Jednym z najbardziej zaskakujących odkryć było to, jak bardzo różni się regulacja genów w ludzkim sercu od regulacji innych naczelnych” – mówi Ruiz-Orera. Pod względem anatomii serca większości ssaków są podobne. „Mamy jednak wiele unikalnych innowacji ewolucyjnych w zakresie regulacji genów i translacji białek” – dodaje.
Naukowcy odkryli setki genów i mikroprotein – maleńkich białek, które wcześniej zidentyfikowano w ludzkich narządach, ale których funkcja była w większości tajemnicą – obecnych w ludzkich sercach, ale nie w sercach innych naczelnych, szczurów i myszy. „Wiele z tych ludzkich genów i mikroprotein ulega również nieprawidłowej ekspresji w niewydolności serca, co sugeruje, że mogą one odgrywać ważną rolę w funkcjonowaniu i chorobie serca oraz mogą stanowić nowe cele terapii” – mówi Ruiz-Orera.
Porównanie transkrypcji i translacji genów
Zespół przeanalizował tkankę serca szympansów i makaków pobraną z biobanku dr Ivaneli Kondovej w Biomedycznym Centrum Badań nad Naczelnymi w Rijswijk w Holandii, a także przechowywaną tkankę serca ludzi, szczurów i myszy, którą wykorzystywano w poprzednich badaniach laboratoryjnych. badania.
Używanie RNA sekwencjonowania badacze najpierw zmapowali i określili ilościowo cząsteczki RNA z tkanek serca, co dostarczyło kompleksowego obrazu ekspresji genów w różnych gatunek. Aby skupić się szczególnie na regionach RNA ulegających translacji na białka, badacze wykorzystali Ribo-seq do sekwencjonowania fragmentów RNA, które aktywnie ulegały translacji w każdej komórce. Dało to wgląd w to, które geny wytwarzają białka funkcjonalne. Integrując dane uzyskane z tych technologii, zespół stworzył najbardziej wszechstronne jak dotąd źródło informacji na temat aktywności genów i białek w sercach ludzi i naczelnych innych niż ludzie.
Ponadto badacze wykorzystali hodowle komórek indukowanych pluripotencjalnych kardiomiocytów pochodzących z komórek macierzystych (iPSC-CM) jako model do badania ekspresji genów podczas rozwoju serca u ludzi i innych naczelnych. Komórki iPSC-CM są użytecznym modelem, ponieważ można je hodować z komórek skóry dorosłych naczelnych, które zostały przeprogramowane do stanu podobnego do embrionalnego. Komórki te przekształcają się w kardiomiocyty, podstawową jednostkę komórkową serca, umożliwiając badaczom badanie ich na różnych etapach rozwoju.
Odkrycie, że specyficzne mikroproteiny – kodowane w genomie przez fragmenty DNA zwane małymi otwartymi ramkami odczytu (ORF) – ulegają unikalnej ekspresji lub translacji w ludzkich komórkach serca na różnych etapach rozwoju, co sugeruje, że niektóre z tych elementów genetycznych mogły wyewoluować specjalnie, aby sprostać wymaganiom ludzkiego serca, mówi Ruiz-Orera. (ORF nie mają klasycznych cech charakterystycznych dla genów kodujących białka i dlatego nie są klasyfikowane jako geny.)
„Nasze serca mają inne zapotrzebowanie na energię w porównaniu z mniejszymi naczelnymi, takimi jak makaki, które mają znacznie szybsze tętno” – wyjaśnia. „Wydaje się, że ta różnica znajduje odzwierciedlenie w regulacji genów związanych z produkcją energii w sercu. Te ewolucyjne adaptacje mogą być również powiązane z naszą dwunożnością, stylem życia i dietą.
W sumie zespół zidentyfikował ponad 1000 adaptacji genomowych specyficznych dla gatunku, w tym 551 genów i 504 regiony kodujące mikrobiałka, które występują wyłącznie w ludzkich sercach. Wśród nich znaleźli 76 genów wspólnych zarówno dla ludzi, jak i innych naczelnych i ssaków, ale tylko u gatunku ludzkiego wyewoluowały one w celu ekspresji w sercu.
Konsekwencje chorób serca i wykorzystywania zwierząt
Naukowcy wykazali, że niektóre geny i mikroproteiny specyficzne dla ludzi ulegają rozregulowaniu w stanach takich jak kardiomiopatia rozstrzeniowa, co podkreśla potencjalną rolę w rozwoju chorób serca i sugeruje nowy cel terapii.
Badanie podnosi również ważne kwestie dotyczące wykorzystywania zwierząt, takich jak myszy, do badania genetyki chorób serca u ludzi. „Nasze odkrycia sugerują, że różnice między gatunkami mogą czasami prowadzić do mylących wyników” – mówi Ruiz-Orera. „W ludzkim sercu ulega ekspresji wiele genów, które po prostu nie ulegają ekspresji w sercach innych gatunków”.
U ludzi na przykład gen SGLT1 wyraża się w sercu. Jednak u naczelnych innych niż ludzie, szczurów i myszy ulega ekspresji wyłącznie w nerkach. Wykazano, że podwójne inhibitory SGLT1 i SGLT2 zmniejszają niewydolność serca, mimo że ich dokładna rola w sercu pozostaje tajemnicą, mówi Ruiz-Orera. Ponieważ jednak nie wyraża się to w sercach innych zwierząt, badacze nie będą mogli wiele się dowiedzieć, testując takie terapie w tych modelach. „Podkreśla to znaczenie uwzględnienia kontekstu ewolucyjnego w badaniach medycznych” – dodaje.
Odniesienie: „Ewolucja kontroli translacyjnej i pojawienie się genów i otwartych ramek odczytu w sercach naczelnych ludzkich i innych niż ludzie” Jorge Ruiz-Orera, Duncan C. Miller, Johannes Greiner, Carolin Genehr, Aliki Grammatikaki, Susanne Blachut, Jeanne Mbebi , Giannino Patone, Anna Myronova, Eleonora Adami, Nikita Dewani, Ning Liang, Oliver Hummel, Michael B. Muecke, Thomas B. Hildebrandt, Guido Fritsch, Lisa Schrade, Wolfram H. Zimmermann, Ivanela Kondova, Sebastian Diecke, Sebastiaan van Heesch i Norbert Hübner, 24 września 2024 r., Badania układu krążenia w naturze.
DOI: 10.1038/s44161-024-00544-7
