Receptory opioidowe zlokalizowane w jądrze szypułkowym grzbietowym w wyjątkowy sposób przyczyniają się do nagradzającego działania opioidów.
Opioidy, takie jak powszechnie przepisywany lek przeciwbólowy oksykodon, są znane ze swojego dużego potencjału uzależniającego. Jak podało Centrum Kontroli Chorób, w 2022 r. w USA przedawkowanie opioidów pochłonęło życie prawie 85 000 osób. Mimo to opioidy są nadal przepisywane w zastraszającym tempie, zwłaszcza w stanach południowych, głównie ze względu na niedostatek skutecznych alternatyw.
Naukowcy z MUSC i całego kraju badają mózg, aby pełniej zrozumieć, co sprawia, że leki te tak uzależniają, w nadziei znalezienia lepszych, nieuzależniających leków łagodzących ból. Doktor Alexander Smith, obecnie adiunkt na Wydziale Neuronauki MUSC, podczas stażu podoktorskiego w laboratorium dr Paula Kenny’ego dokonał przełomowego odkrycia na temat funkcjonowania opioidów w mózgu. w Szkole Medycznej Icahn na górze Synaj.
Nowe odkrycia w badaniach mózgu
W badaniu opublikowanym w czasopiśmie NaukaSmith i jego zespół odkryli, że słabo zbadany obszar mózgu odpowiedzialny za awersję, jądro szypułkowe grzbietowe, silnie reaguje na opioidy. Co zaskakujące, receptory opioidowe w tym obszarze mózgu reagują na opioidy w sposób unikalny, co zaprzecza panującemu przekonaniu, że opioidy działają głównie poprzez dopamina w mózgu. To odkrycie otwiera nowy, ekscytujący obszar badań.
„Jest to potencjalnie niedopaminergiczny mechanizm nagrody opioidowej, czego ludzie szukali od dawna” – powiedział Smith.
Komórki uwalniające dopaminę są zwykle ustawione w pozycji włączonej. Ale inna komórka, zwana neuronem hamującym, powstrzymuje ją przed uwalnianiem dopaminy. Te komórki hamujące mają na sobie receptory opioidowe mu, podtyp receptorów opioidowych. Kiedy opioidy wiążą się z tymi receptorami, blokują działanie komórki hamującej i umożliwiają komórce uwalniającej dopaminę zalanie mózgu poprawiającym nastrój bodźcem. neuroprzekaźnik. Proces ten nazywany jest odhamowaniem.
Przełomowe odkrycia dotyczące receptorów opioidowych
Zespół kierowany przez Smitha i jego mentora Paula Kenny’ego odkrył, że receptory opioidowe mu są liczne w komórkach jądra szypułki grzbietowej. Receptory opioidowe w tym regionie nie powodują odhamowania; można je raczej znaleźć bezpośrednio na komórkach, które wysyłają sygnał do części mózgu odpowiedzialnej za uczucia awersyjne. Kiedy opioidy wiążą się z tymi komórkami, hamują je. Usunięcie tych awersyjnych uczuć prowadzi do nagrody – proces zwany wzmocnieniem negatywnym. To przyczynia się do przyjemnych i uzależniających właściwości opioidów.
„Znaleźliśmy receptor opioidowy mu w części mózgu, czego nikt się nie spodziewał, a to naprawdę jest sprzeczne z wszystkimi dogmatami” – powiedział Smith. „To populacja komórek, które bezpośrednio reagują na opioidy, co zwykle nie działa w ten sposób”.
Przez dziesięciolecia wielu badaczy uzależnień skupiało się głównie na badaniu czterech części mózgu: rozszerzonego ciała migdałowatego, brzusznego obszaru nakrywkowego, jądra półleżącego i kory przedczołowej.
„Badanie tych czterech regionów nie zbliżyło nas zbytnio do opracowania rzeczywistego leku stosowanego w leczeniu zaburzeń związanych z używaniem opioidów” – wyjaśnił Smith. „Dlatego staramy się przyjąć bardziej całościowe spojrzenie i przyjrzeć się, co jeszcze może dziać się w mózgu”.
Kiedy Smith otrzymał swoje wczesne wyniki, które wykazały, że jądro szypułkowe grzbietowe jest obszarem najbardziej dotkniętym przez opioidy, musiał sprawdzić, co robi ten obszar mózgu.
„Kiedy dowiedziałem się, że znajduje się on w korze przedczołowej, która jest częścią mózgu, której przyglądałem się tysiące razy, byłem bardzo zaskoczony” – powiedział Smith. „Nie mogłem uwierzyć, że nigdy tego nie zauważyłem”.
Uznając znaczenie jądra szypułkowego grzbietowego w odpowiedzi na opioidy, określili funkcję tego obszaru mózgu poprzez jego stymulację. To pokazało, że do awersji potrzebne jest jądro szypułkowe grzbietowe. Odkryli również, że kiedy usunięto receptor opioidowy z tego obszaru mózgu, opioidy przestały przynosić satysfakcję. W rzeczywistości stały się awersyjne bez receptorów opioidowych w jądrze szypułki grzbietowej.
Smith nazywa to najbardziej ekscytującym fragmentem danych; nigdy wcześniej nie widział, żeby opioidy zmieniały się z nagradzającego na awersyjne. Kiedy myszy pozbawione receptorów opioidowych w jądrze szypułkowym grzbietowym zostały uzależnione od opioidów, wykazywały gorsze objawy odstawienia. Odkrycia te sugerują, że ten obszar mózgu jest zaangażowany nie tylko w nagradzające właściwości opioidów, ale także w niepożądane aspekty odstawienia opioidów. To dodatkowo potwierdza ich odkrycie, że receptory opioidowe w tym obszarze mózgu mają kluczowe znaczenie dla rozwoju uzależnienia od opioidów.
Smith ma nadzieję, że w przyszłości naukowcy znajdą sposoby na ukierunkowanie tego obszaru mózgu, aby pomóc osobom cierpiącym na zaburzenia związane z używaniem substancji, zapobiegając powrotowi do używania (nawrotom) oraz zmniejszając głód i odstawienie substancji. Ma także nadzieję, że to odkrycie doprowadzi do opracowania nieuzależniających środków przeciwbólowych.
Odniesienie: „Główny regulator nagrody opioidowej w brzusznej korze przedczołowej” autorstwa Alexandra CW Smitha, Sohama Ghoshala, Samuela W. Centanniego, Mary P. Heyer, Alberto Corony, Lauren Wills, Emmy Andraka, Ye Lei, Richarda M. O’ Connor, Stephanie PB Caligiuri, Sohail Khan, Kristin Beaumont, Robert P. Sebra, Brigitte L. Kieffer, Danny G. Winder, Masago Ishikawa i Paul J. Kenny, 7 czerwca 2024 r., Nauka.
DOI: 10.1126/science.adn0886
Badanie zostało sfinansowane przez Narodowy Instytut ds. Nadużywania Narkotyków, Narodowy Instytut ds. Nadużywania Alkoholu i Alkoholizmu oraz Fundację Cure Addiction Now.
