Nowe spostrzeżenia na temat wpływu inhibitorów punktów kontrolnych na układ odpornościowy mogą ulepszyć strategie leczenia raka.
Międzynarodowy zespół pod przewodnictwem Instytutu Badań Medycznych Garvan zidentyfikował możliwą przyczynę tego, że niektórzy pacjenci z nowotworem leczeni immunoterapią inhibitorami punktów kontrolnych mogą stać się bardziej podatni na powszechne infekcje.
Wyniki opublikowano w czasopiśmie Odpornośćdostarczają nowych informacji na temat odpowiedzi immunologicznych i ujawniają potencjalne podejście do zapobiegania powszechnym skutkom ubocznym terapii przeciwnowotworowej.
„Terapie będące inhibitorami punktów kontrolnych układu immunologicznego zrewolucjonizowały leczenie raka, umożliwiając limfocytom T skuteczniejsze atakowanie nowotworów i komórek nowotworowych. Nie obyło się jednak bez skutków ubocznych – jednym z nich jest to, że u około 20% pacjentów chorych na raka poddawanych leczeniu inhibitorami punktów kontrolnych występuje zwiększona częstość występowania infekcji, co jest zjawiskiem wcześniej słabo poznanym” – mówi profesor Stuart Tangye, współautor kierownika badania i kierownika laboratorium immunologii i niedoborów odporności w Garvan.
„Nasze odkrycia wskazują, że chociaż inhibitory punktów kontrolnych wzmacniają odporność przeciwnowotworową, mogą również upośledzać limfocyty B, czyli komórki układu odpornościowego wytwarzające przeciwciała chroniące przed powszechnymi infekcjami. Zrozumienie tego stanowi kluczowy pierwszy krok w kierunku zrozumienia i ograniczenia skutków ubocznych leczenia raka dla układu odpornościowego.”
Spostrzeżenia mające na celu ulepszenie immunoterapii
Naukowcy skupili się na cząsteczce PD-1, która działa jak „hamulec ręczny” układu odpornościowego, zapobiegając nadmiernej aktywacji limfocytów T. Terapie będące inhibitorami punktu kontrolnego działają poprzez zwolnienie tego molekularnego „hamulca ręcznego”, aby zwiększyć zdolność układu odpornościowego do walki z rakiem.
W badaniu, które przeprowadzono we współpracy z Uniwersytetem Rockefellera w USA i Podyplomową Szkołą Medyczną Uniwersytetu w Kioto w Japonii, zbadano komórki odpornościowe pacjentów z rzadkimi przypadkami genetycznego niedoboru PD-1 lub jego partnera wiążącego PD-L1, jak jak również modele zwierzęce pozbawione sygnalizacji PD-1. Naukowcy odkryli, że upośledzona lub nieobecna aktywność PD-1 może znacząco zmniejszyć różnorodność i jakość przeciwciał wytwarzanych przez komórki B pamięci – długowieczne komórki odpornościowe, które „pamiętają” przeszłe infekcje.
„Odkryliśmy, że osoby urodzone z niedoborem PD-1 lub PD-L1 mają zmniejszoną różnorodność przeciwciał i mniej komórek B pamięci, co utrudnia wytwarzanie wysokiej jakości przeciwciał przeciwko powszechnym patogenom, takim jak wirusy i bakterie” – mówi Dr Masato Ogishi, pierwszy autor badania z Uniwersytetu Rockefellera.
Profesor Tangye dodaje: „To osłabienie wytwarzania i jakości komórek B pamięci może wyjaśniać zwiększoną częstość infekcji zgłaszaną u pacjentów chorych na raka otrzymujących terapię inhibitorami punktu kontrolnego”.
Współautor, dr Kenji Chamoto z Uniwersytetu w Kioto, mówi: „Hamowanie PD-1 ma charakter „yin i yang”: aktywuje odporność przeciwnowotworową, ale jednocześnie osłabia odporność limfocytów B. Wydaje się, że ta dwoistość wynika z konserwatywnego mechanizmu homeostazy immunologicznej.
Nowe zalecenie dla klinicystów
Naukowcy twierdzą, że odkrycia podkreślają potrzebę monitorowania przez klinicystów funkcji limfocytów B u pacjentów otrzymujących inhibitory punktów kontrolnych i wskazują na interwencje zapobiegawcze u osób o podwyższonym ryzyku infekcji.
Współstarsza autorka, dr Stéphanie Boisson-Dupuis z Rockefeller University, mówi: „Chociaż inhibitory PD-1 znacznie poprawiły opiekę nad chorymi na nowotwory, nasze odkrycia wskazują, że klinicyści muszą zdawać sobie sprawę z potencjalnego kompromisu pomiędzy zwiększoną odpornością przeciwnowotworową a upośledzona odporność zależna od przeciwciał.”
„Jednym z potencjalnych rozwiązań zapobiegawczych jest terapia zastępcza immunoglobulinami (IgRT), istniejąca metoda leczenia stosowana w celu uzupełnienia brakujących przeciwciał u pacjentów z niedoborami odporności, którą można rozważyć jako środek zapobiegawczy u pacjentów chorych na raka o większym ryzyku infekcji” – mówi.
Od rzadkich przypadków po spostrzeżenia, z których skorzystają wszyscy
„Badanie przypadków rzadkich chorób genetycznych, takich jak niedobór PD-1 lub PD-L1, pozwala nam uzyskać głęboki wgląd w to, jak normalnie działa ludzki układ odpornościowy i jak nasza własna manipulacja nim może na niego wpłynąć. Dzięki tym pacjentom znaleźliśmy sposób na udoskonalenie immunoterapii nowotworów tak, aby zmaksymalizować korzyści przy jednoczesnej minimalizacji szkód” – mówi profesor Tangye.
Patrząc w przyszłość, badacze będą badać sposoby udoskonalenia terapii inhibitorami punktów kontrolnych, aby utrzymać ich silne działanie przeciwnowotworowe, jednocześnie zachowując zdolność układu odpornościowego do zwalczania infekcji.
„Badanie to podkreśla potencjał badań nad rakiem, genomiki i immunologii w zakresie wzajemnego informowania się, umożliwiając odkrycia, które mogą przynieść korzyści szerszej populacji” – mówi profesor Tangye.
Odniesienie: „Upośledzony rozwój komórek B pamięci i odpowiedzi przeciwciał u ludzi i myszy z niedoborem sygnalizacji PD-1” autorstwa Masato Ogishi, Koji Kitaoka, Kim L. Good-Jacobson, Darawan Rinchai, Baihao Zhang, Jun Wang, Vincent Gies, Geetha Rao, Tina Nguyen, Danielle T. Avery, Taushif Khan, Megan E. Smithmyer, Joseph Mackie, Rui Yang, Andrés Augusto Arias, Takaki Asano, Khoren Ponsin, Matthieu Chaldebas, Peng Zhang, Jessica N. Peel, Jonathan Bohlen, Romain Lévy, Simon J. Pelham, Wei-Te Lei, Ji Eun Han, Iris Fagniez, Maya Chrabieh, Candice Laine, David Langlais, Conor Gruber, Fatima Al Ali, Mahbuba Rahman, Caner Aytekin, Basilin Benson, Matthew J. Dufort, Clara Domingo-Vila, Kunihiko Moriya, Mark Shlomchik, Gulbu Uzel, Paul E. Gray, Daniel Suan, Kahn Preece, Ignatius Chua, Satoshi Okada, Shunsuke Chikuma, Hiroshi Kiyonari, Timothy I Drzewo, Dusan Bogunovic, Philippe Gros, Nico Marr, Cate Speake, Richard A. Oram, Vivien Béziat, Jacinta Bustamante, Laurent Abel, Bertrand Boisson, Anne-Sophie Korganow, Cindy S. Ma, Matthew B. Johnson, Kenji Chamoto, Stéphanie Boisson-Dupuis, Tasuku Honjo, Jean-Laurent Casanova i Stuart G. Tangye, 26 listopada 2024 r., Odporność.
DOI: 10.1016/j.immuni.2024.10.014
