Naukowcy odkryli, że PLK1 uruchamia proces zapewniający zachowanie centromeru podczas podziału komórki poprzez aktywację kompleksu Mis18 i kontrolowanie ładowania CENP-A. Odkrycie to jest kluczem do zrozumienia, w jaki sposób komórki prawidłowo dzielą swój materiał genetyczny, zapobiegając chorobom takim jak rak.
Naukowcy rozwiązali trwającą od dziesięciu lat zagadkę dotyczącą mechanizmu utrzymującego centromer, kluczowy obszar odpowiedzialny za zapewnienie dokładności DNA podział podczas podziału komórki.
Badanie ujawniło, że białko, znane jako PLK1, uruchamia proces koordynujący kluczowe białka we właściwym miejscu i czasie podczas podziału komórki, zapewniając każdej nowej komórce centromer we właściwym miejscu.
Centromer to region DNA, do którego przyłącza się mechanizm podziału komórkowego, aby segregować identyczne kopie materiału genetycznego komórki w nowo powstałe komórki.
Odkrycie rzuca światło na jeden z najbardziej podstawowych procesów zachodzących w życiu, który zapewnia prawidłowe rozdzielenie DNA komórki, upakowanego w chromosomy, podczas wielu rund podziału komórki.
Znaczenie dokładnej funkcji centromeru
„W ludzkim ciele codziennie dzieli się około dwóch bilionów komórek. Dokładna segregacja chromosomów jest podstawą życia, a błędy mogą mieć katastrofalne skutki. Jeśli centromerów brakuje lub znajdują się one w niewłaściwym miejscu, informacja genetyczna nie jest prawidłowo przekazywana pomiędzy dzielącymi się komórkami. U dorosłych może to prowadzić do wielu chorób, w tym nowotworów, natomiast na najwcześniejszych etapach życia może powodować wady wrodzone” – mówi profesor Jeyaprakash Arulanandam, który kierował tymi badaniami na Uniwersytecie w Edynburgu i Ludwig-Maximilians-Universität München.
Mechanizm podziału komórkowego identyfikuje centromery na podstawie obecności wielu kopii białka znanego jako CENP-A. Jednak za każdym razem, gdy komórka się dzieli, należy uzupełnić zapasy tego białka w centromerach.
Przez lata intensywne badania skupiały się na precyzyjnych zdarzeniach molekularnych, które umożliwiają to uzupełnienie, dzięki czemu centromer zachowuje swoją tożsamość i lokalizację poprzez ogromną liczbę podziałów komórkowych.
Badania przeprowadzone wcześniej przez inną grupę wykazały, że PLK1 jest jednym z molekularnych „głównych” przełączników kontrolujących moment uzupełnienia CENP-A, ale mechanizm jego działania pozostał tajemnicą.
Zespół, w skład którego wchodzili badacze z Uniwersytetu w Edynburgu i Ludwig-Maximilians-Universität München, wykorzystał techniki biofizyczne, biochemiczne, strukturalne i biologii komórki, aby lepiej zrozumieć działanie PLK1.
Kluczowe odkrycia dotyczące kompleksu Mis18
Badanie to ujawniło, że PLK1 dokonuje zmiany chemicznej, zwanej fosforylacją, w dwóch białkach, znanych jako Mis18α i Mis18BP1, które stanowią część zestawu białek znanego jako kompleks Mis-18.
Poprzednie badania, w tym prace zespołu profesora Jeyaprakasha Arulanandama, wykazały, że kompleks białkowy Mis18 odgrywa kluczową rolę w uzupełnianiu poziomu CENP-A podczas podziałów komórek.
Te początkowe zmiany chemiczne tworzą miejsca wiązania w kompleksie Mis18, umożliwiając białku PLK1 dokonanie dodatkowej fosforylacji do innych białek Mis18, które aktywują kompleks Mis18.
Naukowcy odkryli, że PLK1 fosforyluje także inne białko, znane jako HJURP, które jest odpowiedzialne za ładowanie CENP-A na centromery.
Razem te zmiany pozwalają kompleksowi Mis18 działać jako przewodnik, kontrolując, kiedy HJURP wiąże się z centromerem i zapewniając, że CENP-A jest ładowany we właściwym miejscu i czasie podczas podziału komórki.
„PLK1 inicjuje proces molekularny podobny do sztafety, który określa, w jaki sposób i kiedy oddziałują kluczowe białka. Zapewnia przywrócenie poziomu CENP-A po każdej rundzie podziału komórki, zachowując integralność centromeru. Jest to jedno z najważniejszych zabezpieczeń komórki i jest niezbędne do prawidłowego przekazywania materiału genetycznego przez niezliczone pokolenia komórek, co jest niezbędne do powstania i utrzymania życia” – mówi Pragya Parashara, jedna z głównych autorek artykułu w czasopiśmie Uniwersytet w Edynburgu.
Odniesienie: „Kaskada fosforylacji za pośrednictwem PLK1 aktywuje kompleks Mis18, aby zapewnić dziedziczenie centromerów” autorstwa Pragya Parashara, Bethan Medina-Pritchard, Maria Alba Abad, Paula Sotelo-Parrilla, Reshma Thamkachy, David Grundei, Juan Zou, Christos Spanos, Chandni Natalia Kumar, Claire Basquin, Vimal Das, Zhaoyue Yan, Asma Abdullah Al-Murtadha, David A. Kelly, Toni McHugh, Axel Imhof, Juri Rappsilber i A. Arockia Jeyaprakash, 5 września 2024 r., Nauka.
DOI: 10.1126/science.ado8270
Badanie zostało sfinansowane przez Wellcome, Europejską Radę ds. Badań Naukowych i Radę ds. Badań Medycznych.
